L’Alliance for Regenerative Medicine (ARM) pubblica ogni anno diversi report che analizzano lo stato e gli orizzonti delle terapie avanzate, l’ultimo riguarda le tecnologie emergenti
L'innovazione scientifica nel campo della terapia cellulare e genica sta avanzando rapidamente, accendendo la speranza per i pazienti affetti da malattie rare, cancro e altre gravi patologie. L’importante evoluzione delle terapie avanzate è reso evidente dalle sempre più allargate pipeline delle aziende che lavorano in questo settore e dall’aumento delle richieste di autorizzazione presentate agli enti regolatori. L’Alliance for Regenerative Medicine (ARM) ha commissionato a Catalyst Healthcare Consulting una scansione completa del settore e ha identificato le tecnologie emergenti nei prossimi 3-10 anni. L'horizon scanning è culminato in un libro bianco che evidenzia il background scientifico, le ultime innovazioni e le considerazioni normative su ciascuna delle tecnologie citate.
Le terapie cellulari e geniche hanno trasformato il modo in cui affrontiamo malattie precedentemente incurabili e difficili da trattare, valutando le cellule come farmaci viventi o modificando il codice genetico per ripristinare le funzioni di geni difettosi. Le innovazioni nella ricerca di base, nella medicina traslazionale e nella produzione stanno facendo progredire rapidamente questo settore, come dimostra il numero crescente di aziende, di studi clinici e di terapie approvate. Si prevede che questo boom continuerà, mettendo così sotto pressione gli enti regolatori per affrontare la crescente necessità di nuove politiche, strategie di revisione e percorsi accelerati per l'approvazione di terapie spesso salvavita. Ad esempio - sempre stando ai dati condivisi sul sito dell’ARM - sono più di 2700 gli sviluppatori di terapie avanzate nel mondo, con una preponderanza in Nord America e Asia Pacifica. Anche se pare essere un settore molto attivo, gli investimenti sono diminuiti negli ultimi anni: se il picco massimo c’è stato nel 2021, con una stima di quasi 23miliardi di dollari investiti, nel 2023 è calato a 11.7miliardi. Dal punto di vista dei trial clinici, sono circa 150 quelli in Fase II/III e III, 970 quelli di Fase I/II e II, e più di 800 quelli di Fase I.
Queste tecnologie emergenti sono alimentate da innovazioni scientifiche rivoluzionarie che hanno l'immenso potenziale di cambiare la vita dei pazienti. Tuttavia, se queste tecnologie riusciranno a raggiungere il mercato in gran numero nei prossimi 10 anni dipenderà da come le aziende che le sviluppano affronteranno gli aspetti scientifici, clinici, produttivi, di accesso e finanziari della commercializzazione. Data la velocità con cui progredisce la scienza, gli enti regolatori e tutti gli stakeholder coinvolti dovranno collaborare per sviluppare nuovi sistemi di gestione per permettere a terapie avanzate efficace e sicure di arrivare ai pazienti il prima possibile.
Dall’analisi pubblicata dall’ARM è risultata una lista di nuove tecnologie emergenti: sono undici le tecnologie descritte nel libro bianco e, anche se l’elenco non può ovviamente rappresentare tutte le tecniche valide e promettenti del settore, serve a dare un’indicazione di dove si sta andando. Al primo posto le cellule T ingegnerizzate per le malattie autoimmuni, cioè terapie cellulari che hanno come obiettivo il sistema immunitario con lo scopo di regolare la comunicazione tra le cellule e ristabilire l’equilibrio. Seguono le terapie CAR-T in vivo e la biologia sintetica. Nel primo caso si tratta del trasporto all’interno dell’organismo di un sistema per ingegnerizzare le cellule in vivo, senza la necessità di prelievi e modifiche in laboratorio, cosa che richiederà uno sforzo sia per quanto riguarda le valutazioni di sicurezza ed efficacia sia dal punto di vista della regolamentazione. La biologia sintetica ha lo scopo di produrre terapie cellulari in grado di rispondere efficacemente agli stimoli, mimando i processi biologici. Tra le tecnologie in fase di sviluppo che utilizzano la biologia sintetica vi sono le cellule CAR-NK allogeniche (di cui abbiamo parlato qui). Queste cellule sono progettate con CAR attivanti che mirano a specifici antigeni su più tipi di cellule bersaglio e CAR inibitori che impediscono l'eliminazione di cellule sane.
Di terapie geniche che non inducono la rottura della doppia elica si è parlato tanto, specialmente ora che CRISPR è entrata nella lista delle terapie avanzate approvate, e quindi fanno parte anche della lista di ARM: dalle tecniche più evolute di editing genomico - come il prime e base editing - all’editing dell’epigenoma passando per l’editing mediato da trasposoni, sono molti gli approcci, con caratteristiche e implicazioni diversi, in fase di valutazione. Ci sono poi le terapie basate sull’utilizzo delle cellule staminali umane pluripotenti indotte (iPSC), un altro settore della medicina rigenerativa che negli ultimi anni ha destato grande interesse specialmente per due applicazioni: terapie cellulari autologhe per applicazioni rigenerative o terapie cellulari allogeniche "off-the-shelf". Al posto seguente si trovano le cellule immunitarie ingegnerizzate per colpire agenti specifici associati alla malattia e aprire nuove strade terapeutiche. Un esempio di questa tecnica sono le CAR-M (dove M sta per marcofagiche) che sono generate isolando i monociti del paziente e ingegnerizzandoli con i CAR, così da stimolare le attività fagocitarie e di secrezione di citochine che contribuiscono alla distruzione delle cellule tumorali. Le terapie cellulari CAR-M cercano di risolvere alcuni limiti delle terapie cellulari CAR-T nel trattamento del cancro. Ad esempio, le cellule CAR-T hanno una capacità limitata di penetrare nei tumori solidi a causa del microambiente altamente immunosoppressivo che circonda il tumore. Subito dopo nella lista ci sono due tecnologie di cui si è parlato molto negli ultimi anni: l’utilizzo di vettori non virali per la terapia genica, che attualmente sono i protagonisti delle terapie approvate ma che si portano dietro diversi rischi, e l’ingegnerizzazione del capside dei vettori virali per migliorarne il targeting.
Agli ultimi posti in parità ci sono gli xenotrapianti e gli organi bioingegnerizzati, le terapie basate su secretoma ed esosomi e le terapie a base di RNA. Da anni i ricercatori esplorano l'uso di organi e tessuti bioingegnerizzati come potenziale alternativa all'uso di organi provenienti da donatori vivi o deceduti. L’utilizzo di organi provenienti da animali per il trapianto in esseri umani, sebbene non ancora approvato per l’utilizzo su larga scala in clinica, ha fatto passi da gigante negli ultimi mesi ed è stato recentemente testato il trapianto di un rene di maiale in un uomo vivente, intervento andato a buon fine. Per quanto riguarda gli organi bioingegnerizzati, un argomento fondamentale è il concetto di decellularizzazione, cioè il processo tramite il quale tutti i componenti cellulari di un organo donato vengono rimossi con mezzi chimici, fisici o biologici (enzimatici), mentre la matrice extracellulare dell'organo viene lasciata per mantenere la struttura anatomica dell'organo. L'organo decellularizzato può quindi servire da impalcatura per la ricellularizzazione in vitro dell'organo con le cellule del ricevente o con cellule di un altro donatore. Mentre si è registrato un certo successo nella ricellularizzazione di strutture biologiche semplici, come la trachea, questo processo non ha avuto successo per gli organi più complessi. L’uso di mezzi derivati da colture cellulari (secretoma) o di esosomi purificati (che compongono in larga parte il secretoma) come terapie risulta essere un altro ambito di fervente ricerca, molto innovativo, e ci si aspetta che i nuovi meccanismi di manipolazione genetica amplino il potenziale di questa tecnica. Ultimo, ma non di sicuro in termini di interesse, è l’RNA: le terapie a base di questa molecola sono ormai famose a causa della pandemia di COVID-19, ma non c’è solo questo. Oltre ai vaccini, ci sono ad esempio gli aptameri, gli oligonucleotidi antisenso, l’RNA interference e i microRNA. L’idea alla base della definizione di “terapie alternative a RNA” è quella di sviluppare terapie che sfruttano meccanismi diversi rispetto a quelli noti per influenzare l’espressione proteica. I meccanismi di sviluppo di queste terapie, infatti, includono l'editing degli esoni attraverso il trans-splicing, i tRNA terapeutici e l'editing dell'RNA.
Una panoramica che – pur non potendo essere completa - tocca aree molto diverse di ricerca nel settore biotecnologico e tematiche innovative, di cui abbiamo parlato diffusamente anche su Osservatorio Terapie Avanzate. Ora non ci resta che vedere se saranno davvero questi gli ambiti che regaleranno le maggiori soddisfazioni.
