Con il termine di terapie avanzate, tecnicamente chiamate ATMP (Advanced Therapy Medicinal Product), si indicano quelle terapie o farmaci innovativi che si differenziano dai farmaci più “classici” perché non si basano su molecole prodotte per sintesi chimica bensì su DNA o RNA, cellule e tessuti. Le terapie avanzate sono un settore emergente della biomedicina, frutto degli enormi progressi fatti negli ultimi venti anni nel campo delle biotecnologie, e offrono nuove opportunità per la diagnosi, la prevenzione o il trattamento di gravi patologie che hanno opzioni terapeutiche limitate o assenti, quali malattie genetiche, malattie croniche e tumori. Queste terapie innovative vengono utilizzate anche per il trattamento di gravi ustioni o lesioni.

I prodotti medicinali per le terapie avanzate possono essere suddivisi in tre tipologie:

• Prodotti di terapia genica, che hanno l’obiettivo di trattare malattie causate da geni difettosi. In questo caso il “farmaco” è il DNA o RNA (si parla quindi di terapie a RNA), molecole con le quali si mira a correggere il difetto genetico direttamente all’interno delle cellule del paziente inserendo una copia corretta del gene o modificandone la sua funzione. In quest'area sono incluse anche le tecniche di editing genomico, in primis la controversa CRISPR- Cas9.

• Prodotti di terapia cellulare, che utilizzano una preparazione contenente cellule vive per ottenere un effetto terapeutico, diagnostico o preventivo. Questo tipo di terapia può prevedere l’uso di cellule staminali adulte, cellule presenti nel nostro corpo che sono in grado di differenziarsi per formare diversi tessuti.

• Prodotti d’ingegneria tissutale (terapia cellulare), che si basano su cellule o tessuti ottenuti in laboratorio per rigenerare, riparare o sostituire un tessuto umano. Tramite questa tecnica sono stati rigenerati la cute, le ossa e la cartilagine.

Negli ultimi dieci anni le terapie avanzate e il loro impatto hanno suscitato grande interesse e dibattito. Tant’è che nel 2009 è entrato in vigore in Europa il regolamento CE n. 1394/2007 per disciplinare l'autorizzazione all'immissione in commercio di queste terapie innovative. L’approvazione di un ATMP passa attraverso uno specifico Comitato per le Terapie Avanzate (CAT) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). Ad oggi sono ancora pochi gli ATMP in commercio in Europa ma è un campo in continua evoluzione, la futura sfida sarà la sostenibilità delle terapie avanzate visto che sono farmaci molto innovativi dai prezzi spesso esorbitanti.

L’editing genomico è una tecnologia altamente innovativa che funziona come un “correttore di bozze” del DNA: interviene in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici all’interno dell’intero genoma. Molti considerano l’editing genomico come la terapia genica del futuro, visto che permetterebbe di correggere un gene difettoso direttamente là dove si trova senza doverne fornire una copia sana dall’esterno.

La vera rivoluzione in questo campo è arrivata nel 2012 con la scoperta del sistema “Crispr/Cas9”, che ha messo in secondo piano i sistemi di editing denominati “Zinc-finger” e “TALEN” che erano stati utilizzati fino ad allora dai ricercatori di tutto il mondo. Crispr/Cas9 ha dimostrato, fin da subito, una potenzialità e versatilità fino a poco prima inimmaginabili: qualunque tipo di cellula vegetale, animale, inclusa quella umana, può essere modificata geneticamente e la correzione può avvenire anche per un singolo e minimo errore, e ovunque nel genoma. Inoltre, questa tecnica è facile da utilizzare, veloce ed economica. Il che ne amplia le potenzialità in ambito terapeutico.

Crispr/Cas9 è l’acronimo di “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/Cas9”, ovvero sequenze geniche che si ripetono a intervalli regolari a cui sono associati dei geni Cas (Crispr associated) che codificano enzimi capaci di tagliare il DNA. Questo sistema è stato originariamente scoperto nei batteri, nei quali agisce come difesa contro i virus, e funziona in maniera molto semplice ma con grande efficienza. Il “sistema Crispr” si basa sulla combinazione di due elementi: la proteina Cas9 e un RNA guida che si appaia al DNA del virus per indicare all’enzima Cas il punto preciso in cui tagliare. Come nel caso della terapia genica, anche la strategia di editing basata su Crispr può essere somministrata “in vivo” o “ex vivo”.

Ad oggi la ricerca nell’ambito dell’editing genomico spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare (Distrofia Muscolare di Duchenne, Talassemia, X fragile), ai tumori, passando per le malattie neurologiche (Alzheimer e Parkinson), fino alle malattie infettive (HIV). L’utilizzo di Crispr è inoltre in studio nel campo degli xenotrapianti, in particolare degli organi suini, per la terapia di malattie umane.

Tra le diverse terapie avanzate e di precisione, la terapia genica è una delle prime ad essere state ideate e ha l’obiettivo di trattare una patologia mirando direttamente alle sue basi genetiche. Il concetto base di questa strategia terapeutica è di fornire all’organismo una copia corretta del gene difettoso o un altro gene che possa compensarne il malfunzionamento nelle cellule colpite dalla malattia.

Esistono due principali modalità di somministrazione per la terapia genica: “in vivo” ed “ex vivo”.
Nel primo caso ("IN VIVO") il cosiddetto “gene terapeutico” viene somministrato direttamente nell’organismo del paziente, mediante un’iniezione per via locale (organo bersaglio) o per via sistemica (nella circolazione sanguigna).
Nel secondo caso ("EX VIVO") invece, la correzione avviene all’esterno dell’organismo del paziente: le cellule bersaglio vengono prelevate dal paziente, modificate geneticamente, e reintrodotte nel paziente stesso. Per veicolare il “gene terapeutico”, all’interno delle cellule o dell’organismo, si utilizzano generalmente dei vettori virali.

Il potenziale della terapia genica è di enorme portata poiché potrebbe rappresentare una cura definitiva per tutta una serie di gravissime malattie per cui oggi non esistono valide opzioni terapeutiche o che richiedono terapie croniche. Ad oggi la ricerca nell’ambito della terapia genica spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare, al cancro, passando per le malattie autoimmuni e le malattie infettive.

Il concetto di terapia genica nasce alla fine degli anni ‘80 con le nuove tecniche del DNA ricombinante che permettono di costruire pezzi di DNA contenenti sequenze geniche desiderate. Ma è solo negli ultimi anni, con il sequenziamento del genoma e l’avanzare delle biotecnologie, che si sono cominciati a vedere i primi importanti risultati nelle sperimentazioni sull’uomo e le prime terapie geniche autorizzate dall’EMA (European Medicines Agency) in Europa e dal FDA (Food and Drug Administration) negli Stati Uniti. In questo ambito l’Italia ha una posizione di eccellenza a livello internazionale.

La terapia cellulare fa parte di quella nuova branca della medicina chiamata medicina rigenerativa, che si pone l’obiettivo di sostituire organi e tessuti danneggiati. La conoscenza sempre più approfondita della biologia delle cellule staminali ha permesso, in questi ultimi venti anni, lo sviluppo di tecniche sempre più innovative e mirate che vedono l’utilizzo di queste cellule per curare o prevenire tutta una serie di malattie.

Sono definite cellule staminali quelle cellule che hanno la capacità unica di autorinnovarsi e di differenziarsi in una vasta gamma di cellule più specializzate che costituiscono il nostro corpo. Le staminali sono così responsabili, durante la crescita e lo sviluppo dell’organismo, di mantenere l'omeostasi e di sostenere la rigenerazione dei tessuti.

Storicamente, le cellule staminali vengono suddivise principalmente in due categorie: quelle embrionali che hanno la capacità di moltiplicarsi indefinitamente e di dare origine a tutti i tipi cellulari (per questo dette anche pluripotenti), e quelle adulte o somatiche (contenute nel nostro corpo) che non hanno le complete potenzialità delle staminali embrionali poiché si sono già un po’ specializzate. Dal 2006 è stata poi messa a punto una tecnica per ottenere le cosiddette cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) a partire da cellule completamente differenziate, come quelle della pelle, che vengono “geneticamente riprogrammate” per tornare indietro nel tempo. La peculiarità di queste cellule è di avere le stesse potenzialità delle staminali embrionali ma senza le problematiche etiche. Le IPSC si stanno rivelando inoltre molto utili per studiare i meccanismi alla base di molte malattie e per analizzare il possibile effetto terapeutico di un gran numero di farmaci.

Nell’ambito della terapia cellulare le staminali possono agire in due diversi modi: colonizzare fisicamente il tessuto danneggiato con il successivo differenziamento nel tipo cellulare specializzato per sostenere la struttura e funzionalità del tessuto, o rilasciare molecole che innescano meccanismi molecolari e cellulari che si traducono in “effetto terapeutico” sul tessuto danneggiato.

Ad oggi, la terapia cellulare più utilizzata è il trapianto di cellule staminali del sangue per trattare malattie del sangue o del sistema immunitario, o per rigenerare il sistema ematopoietico dopo trattamenti per specifici tipi di cancro. Ormai di routine anche l’utilizzo delle staminali della pelle per trapianti in pazienti con gravi ustioni. E grandi progressi si stanno facendo per la messa a punto di innovative terapie cellulari per i tumori e alcune malattie rare.

L’immunoterapia è oggi considerata l’ultima frontiera della lotta al cancro e si basa sul concetto rivoluzionario di combattere i tumori come se fossero un’infezione, ovvero “armando” il sistema immunitario del paziente in maniera tale da riconoscere le cellule tumorali e annientarle.

Le cellule tumorali sono cellule che hanno una proliferazione incontrollata e vengono normalmente riconosciute come estranee e dannose dal sistema immunitario, il quale scatena un attacco da parte dei linfociti T, considerati i “soldati di assalto”. Questa difesa dell’organismo non è però sempre efficace perché le cellule tumorali riescono ad attuare tutta una serie di strategie di fuga. Una di queste trae vantaggio dal meccanismo di autoregolazione del sistema immunitario basato su una serie di proteine che agiscono come “acceleratori” o “freni” sulle cellule T.

Una delle strategie di immunoterapia utilizzate oggi, chiamata “inibizione dei checkpoint immunologici”, si basa sull’impiego di anticorpi per disinnescare i freni del sistema immunitario e aumentare così la capacità dei linfociti di fronteggiare i tumori. L’idea, nata negli anni ’90 e arrivata alla prima applicazione terapeutica nel 2011, si è meritata l’assegnazione del premio Nobel per la Medicina nel 2018.

Un’altra strategia, di ultimissima generazione e denominata CAR-T (Chimeric Antigen Receptor), si basa invece sull’ingegnerizzazione genetica dei linfociti T in maniera tale da potenziarli per combattere i tumori. Nello specifico, le cellule T vengono prelevate dal sangue del paziente, modificate geneticamente in modo tale da esprimere sulla loro superficie il recettore CAR capace di aumentare la risposta immunitaria, e reinfuse nel paziente stesso. A differenza della strategia basata sugli inibitori dei checkpoint, le CAR-T rappresentano la medicina personalizzata nel campo dei tumori. Ogni dose viene sviluppata e prodotta per un singolo paziente partendo dalle sue stesse cellule immunitarie. Le prime approvazione per l’applicazione delle CAR-T nei pazienti con alcuni tumori del sangue (leucemia linfoblastica nel bambino e linfoma nell’adulto) sono arrivate nel 2017 negli Stati Uniti e nel 2018 in Europa.

Le terapie che hanno come bersaglio l'RNA, “RNA targeted therapies” in gergo scientifico, sono per lo più strategie basate su corte molecole di RNA o di DNA che agiscono modulando l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) mediante il meccansimo di “RNA interference” o di regolazione dello “splicing” (un processo di maturazione del mRNA).

L’RNA messaggero è la molecola addetta a veicolare le istruzioni contenute nel genoma per far si che siano trasformate nel prodotto finale funzionante: le proteine. Riuscire a modulare l’mRNA in maniera precisa ed efficace permette quindi di regolare l’espressione del prodotto di un gene senza cambiare il codice genetico originario. Differenziandosi così dalla terapia genica e dall’editing genomico che hanno l’obiettivo di correggere il difetto genetico agendo direttamente sul DNA.

Le corte molecole di RNA o di DNA, chiamate oligonucleotidi, agiscono riconoscendo e appaiandosi alla sequenza bersaglio dell’mRNA. L’effetto è di silenziare, ovvero spegnere, completamente il gene o modularne l’espressione in maniera più sottile. Nel primo caso si parla di RNA interference o di “silencing”: l’appaiamento con la molecola di RNA (chiamata “small interfering RNA” o siRNA) o di DNA (oligonucleotide antisenso) favorisce la degradazione dell’mRNA target prima che questo venga tradotto in proteina. Nel secondo caso, invece, la molecola antisenso (che può essere formata sia da RNA che da DNA) agisce in maniera più complessa andando ad interferire con lo splicing, il che può risultare in una modulazione dell’espressione della proteina o in un prodotto alternativo leggermente diverso dall’originale.

I vantaggi delle terapie che hanno come bersaglio l’RNA sono la reversibilità, poiché non viene modificato direttamente il DNA, la specificità con cui agiscono le molecole “interfering” o “antisenso” e la facilità con cui vengono disegnate e sintetizzate.

Agire sull’RNA aumenta in maniera considerevole il numero e la tipologia di target che possono essere bersagliati a scopi terapeutici. Infatti, è possibile disegnare molecole dirette contro sequenze di RNA che codificano per proteine strutturali o fattori di trascrizione, ma anche verso RNA non codificanti ma comunque coinvolti in processi fisiopatologici come i microRNA. Attualmente sono state sviluppate, o sono in via di sviluppo, terapie per malattie metaboliche, neuromuscolari e neurodegenerative, infettive, cardiovascolari e tumorali.

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