Trattare le malattie mirando alle basi genetiche

COME FUNZIONA LA TERAPIA GENICA?

Tra le diverse terapie avanzate e di precisione, la terapia genica è una delle prime ad essere state ideate e ha l’obiettivo di trattare una patologia mirando direttamente alle sue basi genetiche. Il concetto base di questa strategia terapeutica è di fornire all’organismo una copia corretta del gene difettoso o un altro gene che possa compensarne il malfunzionamento nelle cellule colpite dalla malattia. 

Esistono due principali modalità di somministrazione per la terapia genica: 

  • in vivo: il “gene terapeutico” viene somministrato direttamente nell’organismo del paziente, mediante un’iniezione per via locale (organo bersaglio) o per via sistemica (nella circolazione sanguigna);
  • ex vivo: la correzione avviene all’esterno dell’organismo del paziente. Infatti, le cellule bersaglio vengono prelevate dal paziente, modificate geneticamente, e reintrodotte nel paziente stesso. 

Per veicolare il “gene terapeutico” all’interno delle cellule o dell’organismo si utilizzano generalmente dei vettori virali: ad oggi i più utilizzati sono i vettori virali adeno-associati (AAV).

Il potenziale della terapia genica è di enorme portata poiché potrebbe rappresentare una cura per tutta una serie di gravissime malattie per cui oggi non esistono valide opzioni terapeutiche o che richiedono terapie croniche. Ad oggi la ricerca nell’ambito della terapia genica spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare, al cancro, passando per le malattie autoimmuni e le malattie infettive.

Il concetto di terapia genica nasce alla fine degli anni ‘80 con le nuove tecniche del DNA ricombinante che permettono di costruire pezzi di DNA contenenti sequenze geniche desiderate. Ma è solo negli ultimi anni, con il sequenziamento del genoma e l’avanzare delle biotecnologie, che si sono cominciati a vedere i primi importanti risultati nelle sperimentazioni sull’uomo e le prime terapie geniche autorizzate dall’European Medicines Agency (EMA) in Europa e della Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti. In questo ambito l’Italia ha una posizione di eccellenza a livello internazionale: sono diverse le terapie avanzate frutto di ricerche all'avanguardia "made in Italy".

Terapia genica per l'occhio

Alcuni studi hanno evidenziato le potenzialità della terapia genica nel settore oftalmico. Malattie ereditarie come il glaucoma e la neuropatia ottica ereditaria di Leber sono al centro del mirino

Alla fine degli anni Settanta la serie tv “L’uomo da sei milioni di dollari” ebbe successo raccontando le vicende di un ex astronauta al quale, in seguito ad un incidente, vennero sostituite alcune parti del corpo con componenti meccanici, tra cui l’occhio sinistro. Il suo occhio bionico gli permetteva di vedere meglio di prima e fare cose impensabili per un uomo. La serie televisiva di quaranta anni fa presentava scenari futuristici, oggi non siamo ancora arrivati alle realtà cliniche allora descritte ma alcune rivoluzioni terapeutiche sono ormai in atto. Ad esempio, la terapia genica potrebbe permettere di recuperare la vista - almeno in parte - in un occhio colpito dal glaucoma o da patologie come la neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON). Una normalità ritrovata è decisamente più affascinante di una potenzialità acquisita.

vettori virali

Due gruppi di ricerca dell’università di Harvard stanno studiando metodi per ridurre la tossicità e aumentare l’efficacia dei virus adenoassociati in uso nella terapia genica

I virus adenoassociati (AAV) sono tra i vettori in uso nella terapia genica per trasferire materiale genetico all’interno delle cellule. Ma, a volte, questa strategia non è efficace o provoca degli effetti collaterali, perché il sistema immunitario distrugge gli AAV come se fossero dei virus patogeni. Un gruppo di ricerca dell’università di Harvard ha camuffato il genoma virale attaccandovi dei frammenti di DNA umano, una sorta di “mantello dell’invisibilità” che lo nasconde alla vista del sistema immunitario. Sempre ad Harvard, è stato messo a punto un sistema di intelligenza artificiale per generare varianti di AAV che non provocano la tanto temuta risposta immunitaria. Gli studi sono stati pubblicati rispettivamente sulle riviste Science of Translational Medicine e Nature Biotechnology, ed entrambi portano la firma del noto genetista George Church. 

Follow-up

I risultati degli studi clinici di follow-up, fino a 7 anni, con elivaldogene autotemcel (eli-cel) sono molto incoraggianti. La terapia è ora in fase di valutazione da parte dell’EMA

Elivaldogene autotemcel (eli-cel) è una terapia genica sperimentale per l’adrenoleucodistrofia cerebrale (CALD), sviluppata dalla biotech statunitense bluebird bio, che prevede una singola somministrazione ed è progettata per inserire copie funzionali del gene ABCD1, difettoso in chi manifesta la malattia. Durante il Simposio Presidenziale al 47° Congresso Annuale della European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT2021), che si è tenuto a marzo in modalità virtuale, sono stati presentati i dati aggiornati dello studio di Fase II/III Starbeam (ALD-102) e dello studio di follow-up a lungo termine (LTF-304), oltre ai dati di sicurezza dello studio di Fase III (ALD-104).

Terapia genica per la SMA

Evidenze cliniche confermano l’efficacia e la sicurezza di Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) nel trattamento dei bambini affetti da SMA

I risultati degli studi clinici evidenziano l’importanza dello screening neonatale per l’atrofia muscolare spinale (SMA): i bambini trattati precocemente con onasemnogene abeparvovec - la terapia genica nota con il nome commerciale Zolgensma - hanno raggiunto traguardi motori appropriati all’età, rientranti nei parametri di normale sviluppo definiti dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Inoltre, i dati di follow-up a lungo termine hanno dimostrato un beneficio clinico prolungato anche negli anni successivi alla somministrazione. I risultati, presentati durante la conferenza virtuale 2021 della Muscular Dystrophy Association, confermano anche un profilo di sicurezza favorevole per quel che riguarda il trattamento pre-sintomatico.

Terapia genica

Al Tigem di Napoli è in corso uno studio clinico sull’impiego della terapia genica per la mucopolisaccaridosi di tipo VI. Questo farà da apripista anche ad altre forme di malattia

I difetti congeniti del metabolismo raggruppano una ampia e variegata famiglia di malattie - più o meno rare - della quale fanno parte le mucopolisaccaridosi (MPS). Ciò che accomuna queste patologie è una mutazione nella sequenza genetica codificante per specifici enzimi lisosomiali: questo spiega, ad esempio, perché esistano almeno 6 categorie di mucopolisaccaridosi, ognuna delle quali si contraddistingue per la carenza di un ben preciso enzima e per l’accumulo di determinati metaboliti - i glicosaminoglicani – che sono tossici per le cellule. Per tale ragione la terapia genica si presenta come una realistica opportunità terapeutica contro alcune di esse. Ne abbiamo parlato con il prof. Alberto Auricchio, coordinatore del programma di ricerca Terapie Molecolari dell’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (Tigem) di Napoli.

Bill & Melinda Gates Foundation

Una collaborazione che ha come obiettivo lo sviluppo di una terapia genica economicamente sostenibile e accessibile per le aree più povere del mondo colpite da questa emoglobinopatia

Il nome di Bill Gates è storicamente associato ai computer e alla Microsoft la cui filosofia di produzione per decenni è stata agli antipodi della Apple di Steve Jobs. Ma negli anni Gates ha dimostrato di essere anche un filantropo e con la Bill & Melinda Gates Foundation - nata nel 1997 e attivamente impegnata per migliorare le condizioni di vita delle popolazioni del terzo mondo - ha sostenuto progetti di enorme peso nella lotta alla malaria, all’AIDS e dal 2020 anche alla pandemia da COVID-19. Vaccini e terapie avanzate sono punti cardinali per la Fondazione che ha recentemente avviato una collaborazione con Novartis per lo sviluppo di una terapia genica economicamente sostenibile per combattere l’anemia falciforme nel mondo.

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