Trattare le malattie mirando alle basi genetiche

Tra le diverse terapie avanzate e di precisione, la terapia genica è una delle prime ad essere state ideate e ha l’obiettivo di trattare una patologia mirando direttamente alle sue basi genetiche. Il concetto base di questa strategia terapeutica è di fornire all’organismo una copia corretta del gene difettoso o un altro gene che possa compensarne il malfunzionamento nelle cellule colpite dalla malattia.

Esistono due principali modalità di somministrazione per la terapia genica: “in vivo” ed “ex vivo”.
Nel primo caso ("IN VIVO") il cosiddetto “gene terapeutico” viene somministrato direttamente nell’organismo del paziente, mediante un’iniezione per via locale (organo bersaglio) o per via sistemica (nella circolazione sanguigna).
Nel secondo caso ("EX VIVO") invece, la correzione avviene all’esterno dell’organismo del paziente: le cellule bersaglio vengono prelevate dal paziente, modificate geneticamente, e reintrodotte nel paziente stesso. Per veicolare il “gene terapeutico”, all’interno delle cellule o dell’organismo, si utilizzano generalmente dei vettori virali.

Il potenziale della terapia genica è di enorme portata poiché potrebbe rappresentare una cura definitiva per tutta una serie di gravissime malattie per cui oggi non esistono valide opzioni terapeutiche o che richiedono terapie croniche. Ad oggi la ricerca nell’ambito della terapia genica spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare, al cancro, passando per le malattie autoimmuni e le malattie infettive.

Il concetto di terapia genica nasce alla fine degli anni ‘80 con le nuove tecniche del DNA ricombinante che permettono di costruire pezzi di DNA contenenti sequenze geniche desiderate. Ma è solo negli ultimi anni, con il sequenziamento del genoma e l’avanzare delle biotecnologie, che si sono cominciati a vedere i primi importanti risultati nelle sperimentazioni sull’uomo e le prime terapie geniche autorizzate dall’EMA (European Medicines Agency) in Europa e dal FDA (Food and Drug Administration) negli Stati Uniti. In questo ambito l’Italia ha una posizione di eccellenza a livello internazionale.

SLA

Sono diversi gli studi che puntano a strategie terapeutiche innovative contro questa fatale malattia del motoneurone: dalla terapia genica classica all’editing genomico, passando per gli oligonucleotidi antisenso, già approdati alla fase clinica

Attaccare il nemico su più fronti spesso può essere una soluzione vincente. È quello che i ricercatori stanno provando a fare con la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), una grave e fatale malattia neurodegenerativa dei motoneuroni (le cellule responsabili dei movimenti volontari della muscolatura), che al momento non ha una cura. Sono diverse però le terapie avanzate che si stanno sperimentando per sconfiggerla, dalle cellule staminali - con le quali vi è uno studio clinico anche in Italia - alla terapia genica. 

Pharmagenomics per Fabry

I risultati della sperimentazione clinica di Fase II sono incoraggianti: osservata una riduzione dell’87% dei metaboliti tossici a un anno dal trattamento

La malattia di Fabry è una rara patologia genetica progressiva causata dalla mutazione del gene GLA, con conseguente riduzione (o assenza totale) della produzione dell’enzima alfa-galattosidasi A. Questo provoca l'accumulo di metaboliti tossici prodotti dalle cellule (tra cui il globotriaosilceramide, Gb3) all'interno dei lisosomi, che a sua volta scatena una cascata di eventi cellulari, danni irreversibili agli organi (tra cui reni e cuore) e l’ampio spettro di sintomi che caratterizzano la malattia. La terapia genica ha come obiettivo quello di introdurre una copia sana del gene coinvolto, così da ripristinare i livelli normali dell’enzima.

Pierluigi Paracchi

La nuova promettente arma si basa sulla combinazione di terapia genica e immunoterapia, avviati due studi clinici di Fase I/II. Le prime due indicazioni in studio: glioblastoma multiforme e mieloma multiplo con ricaduta precoce.

Non solo malattie rare. Una nuova terapia genica interamente “Made in Italy” e basata sul principio dell’immunoterapia, potrebbe infatti rappresentare una nuova e promettente arma contro i tumori. Il prodotto si chiama Temferon e il suo sviluppo è stato portato avanti dalla startup Genenta Science, spin-off dell'ospedale San Raffaele di Milano. La startup ha chiuso il terzo round di finanziamento, pari a 13,2 milioni di euro, per due trial clinici di fase I/II che testeranno la promettente terapia su pazienti italiani affetti da glioblastoma multiforme di nuova diagnosi e da mieloma multiplo recidivato precocemente, entro 18 mesi dalla prima linea di trattamento.

Occhio

Grazie a nuovi studi su modelli animali è stato dimostrato che se la terapia genica viene somministrata troppo tardi, le cellule continuano a deteriorarsi.

Il principio alla base della terapia genica è quello di inserire il gene corretto nelle cellule per risolvere a monte la causa delle malattie genetiche. Per quanto riguarda le patologie oftalmologiche, sono stati diversi i tentativi fatti: con l'esclusivo privilegio immunologico dell'occhio, le malattie retiniche ereditarie sono diventate uno degli obiettivi principali nella ricerca sulla terapia genica negli ultimi anni. Le prime sperimentazioni per le forme di cecità ereditaria su modelli animali risalgono ormai a una ventina di anni fa e hanno portato all’approvazione, nel 2017 in USA e nel 2018 In Europa, di una terapia genica per migliorare la vista delle persone affette da una rara malattia ereditaria della retina (la distrofia della retina).

Un’associazione appena nata che vuole arrivare dove gli altri non arrivano, per semplificare la vita ai pazienti, ai ricercatori, ai medici e alle istituzioni. Ce lo raccontano Stefania Bettinelli e Michele De Luca.

Una patologia rara, grave, che colpisce la pelle e le mucose rendendole fragilissime, proprio come le ali di una farfalla. L’epidermolisi bollosa (EB), detta anche “malattia dei bambini farfalla”, trasforma ogni semplice gesto quotidiano in una ferita, perché qualsiasi cosa può provocare dolorose bolle sulla pelle e sulle mucose interne, anche solo mangiando. L’impatto sulla vita dei pazienti e delle famiglie è notevole e la speranza di vita ridotta, specialmente nel caso delle forme più gravi. Le ali di Camilla, un’associazione no-profit fondata a Modena il 22 luglio 2019, ha l’obiettivo di promuovere la ricerca scientifica e la cura di pazienti affetti da epidermolisi bollosa o da altre patologie epiteliali potenzialmente trattabili con terapie avanzate a base di cellule staminali.

Cervello

Un nuovo protocollo di somministrazione della terapia, sperimentato su modelli animali, ha mostrato buoni risultati di sicurezza e di efficacia con un’attenuazione dei sintomi della patologia. Lo studio è stato pubblicato su Science Translational Medicine.

Grazie alla terapia genica diventa più concreta la possibilità di trattare i pazienti affetti dalla malattia di Niemann-Pick, una patologia lisosomiale. Le malattie lisosomiali sono causate da un’alterazione delle funzioni dei lisosomi, gli organuli deputati alla degradazione e al riciclo dei materiali prodotti dal metabolismo cellulare. In particolare, la malattia di Niemann-Pick è caratterizzata dall’accumulo di sfingomielina (un lipide che compone la mielina, il rivestimento che ricopre gli assoni delle cellule nervose) e altri metaboliti in diversi organi del corpo causato dalla mancanza dell’enzima sfingomielinasi acida. Di questa rara patologia, a trasmissione autosomica recessiva, esistono due forme: la A e la B. La variante A (NPD-A) è la più comune e insorge intorno ai 6 mesi di vita con alterazioni del sistema nervoso e aumento del volume della milza (splenomegalia), progredendo con rapidità e conducendo i piccoli pazienti ad una morte prematura già entro i 5 anni.

Con il contributo incondizionato di

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