Editing genomico

Editing genomico: che cos'è e a cosa serve? Sarà la terapia del futuro?

L’editing genomico è una tecnologia altamente innovativa che funziona come un “correttore di bozze” del DNA: interviene in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici all’interno dell’intero genoma. Molti considerano l’editing genomico come la terapia genica del futuro, visto che permetterebbe di correggere un gene difettoso direttamente là dove si trova senza doverne fornire una copia sana dall’esterno.

Una tecnica da Nobel: CRISPR

La vera rivoluzione in questo campo è arrivata nel 2012 con la scoperta del sistema Crispr-Cas9, che ha messo in secondo piano i sistemi di editing denominati nucleasi a dita zinco (zinc-finger nucleases), meganucleasi e TALEN che erano stati utilizzati fino ad allora dai ricercatori di tutto il mondo. CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, espressione traducibile in italiano con brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari) ha dimostrato, fin da subito, una potenzialità e una versatilità fino a poco prima inimmaginabili: qualunque tipo di cellula vegetale, animale, inclusa quella umana, può essere modificata geneticamente e la correzione può avvenire anche per un singolo errore, e ovunque nel genoma. Inoltre, questa tecnica è facile da utilizzare, veloce ed economica, tutti fattori che contribuiscono ad ampliarne le potenzialità in ambito terapeutico. Una rivoluzione che ha premiato le sue scopritrici e autrici dell'ormai famoso studio pubblicato su Science nel 2012 - Emmanuelle Charpentier, Direttrice del Max Planck Unit for the Science of Pathogens a Berlino, e Jennifer A. Doudna, Professoressa all’University of California (Berkeley) - a vincere il Premio Nobel per la Chimica 2020 per lo “sviluppo di un metodo di editing genomico” basato su CRISPR.

CRISPR è l’acronimo di “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”, ovvero sequenze geniche che si ripetono a intervalli regolari. A CRISPR sono associati i geni Cas ("CRISPR associated", da cui deriva "Crispr-Cas9") che codificano enzimi capaci di tagliare il DNA. Il DNA non viene tagliato in modo casuale, ma in un punto preciso grazie alla presenza di un RNA guida.

Questo sistema è stato originariamente scoperto nei batteri, nei quali agisce come arma di difesa contro i virus - un po' come il sistema immunitario umano - e funziona in maniera molto semplice ma con grande efficienza. Il sistema CRISPR si basa sulla combinazione di due elementi: un enzima Cas e un RNA guida che si appaia al DNA del virus per indicare a Cas il punto in cui tagliare. Come nel caso della terapia genica, anche la strategia di editing basata su CRISPR può essere somministrata in vivo (direttamente nell'organismo) o ex vivo (all'esterno, su cellule vive prelevate dell'organismo).

Ad oggi la ricerca nell’ambito dell’editing genomico spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare (come la distrofia muscolare di Duchenne, la beta-talassemia e la fibrosi cistica), ai tumori, passando per le malattie neurologiche (Alzheimer e Parkinson), fino alle malattie infettive (HIV). L’utilizzo di CRISPR è inoltre in studio nel campo degli xenotrapianti, in particolare degli organi suini, per la terapia di malattie umane.

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Presentati i risultati di follow-up della terapia basata su Crispr-Cas9 per il trattamento di anemia falciforme e beta-talassemia trasfusione-dipendente

Durante l’ultimo meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH), che si è tenuto in California dal 7 al 10 dicembre 2024, sono stati presentati i dati a lungo termine relativi a exagamglogene autotemcel (exa-cel, nome commerciale Casgevy), la prima terapia basata su CRISPR – e per ora l’unica – ad aver tagliato il traguardo dell’approvazione in diversi Paesi del mondo. Exa-cel è un trattamento che prevede l’uso dell’editing genomico per trattare l’anemia falciforme grave e la beta-talassemia trasfusione dipendente, inducendo la produzione di emoglobina fetale (HbF). Durante il meeting ASH, Vertex Pharmaceuticals - biotech produttrice di exa-cel - ha portato all’attenzione i dati di follow-up a lungo termine dei pazienti, che dimostrano benefici clinici duraturi.

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La piattaforma SHERLOCK ha dimostrato altissimi livelli di sensibilità e specificità, e promette di abbassare notevolmente i tempi e i costi diagnostici 

CRISPR è ormai conosciuto come l’acronimo dello strumento più innovativo nell’ambito biotecnologico con un forte impatto in diversi settori, dalla medicina all’agricoltura. In campo biomedico CRISPR è il croccante suono del progresso attraverso cui si mettono a punto nuovi farmaci mentre si perfezionano terapie avanzate già esistenti, come le CAR-T. Gli utilizzi del famoso sistema di editing vanno ancora al di là delle strategie terapeutiche, raggiungendo quelle delle diagnosi, come illustrato in uno studio statunitense pubblicato sulla rivista Blood in cui ad esser protagonista è la piattaforma SHERLOCK.

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Un metodo che unisce base e prime editing svela varianti genetiche mai descritte, aprendo nuove prospettive per trattamenti personalizzati e strategie contro la resistenza ai farmaci 

Nonostante i tanti progressi fatti negli ultimi decenni nel campo dell’oncologia, riuscire a caratterizzare geneticamente i diversi tipi di tumore e combatterli rimane un’ardua sfida. Uno degli obiettivi degli oncologi è creare e studiare collezioni di cellule con varianti genetiche diverse: si analizzano le informazioni genetiche nelle cellule tumorali dei pazienti per individuare mutazioni specifiche che potrebbero guidare lo sviluppo di nuovi efficaci trattamenti o influenzarne la risposta. La metà di queste varianti è ben caratterizzata, mentre l'altra metà è rappresentata da mutazioni chiamate "varianti di significato incerto." Uno studio pubblicato a novembre su Nature Biotechnology utilizza per la prima volta due tecniche di editing genomico per analizzare decine di migliaia di varianti genetiche nel gene EGFR, identificando mutazioni rilevanti per l'insorgenza del cancro e la resistenza ai farmaci.

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Uno studio svizzero punta alla combinazione di strategie di immunoterapia e di base editing per colpire le cellule tumorali senza danneggiare quelle sane 

Se trenta anni fa aveste chiesto agli scienziati di scommettere sui più promettenti campi di studio da cui ottenere soluzioni valide nella lotta al cancro, molti avrebbero puntato sulla possibilità di bloccare la replicazione cellulare, altri sui sistemi che impediscono alle cellule di entrare in apoptosi. Quasi nessuno avrebbe creduto nelle possibilità del sistema immunitario di combattere le cellule cancerose. Oggi, invece, l’immunoterapia è una collaudata pratica clinica alla cui radice c’è la comprensione della sofisticata capacità di riconoscimento delle cellule tumorali. Ed è grazie ai più innovativi strumenti di editing del genoma che ricercatrici come Romina Marone e Jessica Zuin, del Dipartimento di Biomedicina dell’Università e dell’Ospedale di Basilea (Svizzera), stanno lavorando per mettere a punto nuovi approcci per rendere ancora più mirato il riconoscimento cellulare con l’obiettivo di permettere di rinnovare il sistema ematopoietico di una persona malata di leucemia, distruggendo le cellule malate ma risparmiando quelle sane. La strategia è stata descritta in un articolo pubblicato sulla rivista Nature.

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Dopo un evento fatale nel corso di un trial con una strategia di base editing per l’anemia falciforme, si punta l’attenzione su soluzioni alternative al pretrattamento chemioterapico 

La tossicità dei regimi di condizionamento rappresenta una delle principali barriere alla diffusione della terapia genica. Tradizionalmente, per preparare il midollo osseo a ricevere cellule geneticamente corrette si utilizza la chemioterapia, come l’agente alchilante busulfan, che però può essere associata a gravi effetti collaterali. La recente morte di un paziente affetto da anemia falciforme, coinvolto nello studio clinico con BEAM-101 - una terapia genica ex vivo basata sul sistema CRISPR sviluppata da Beam Therapeutics - ha evidenziato i rischi di questi protocolli di pretrattamento. I ricercatori stanno sperimentando soluzioni che evitino chemio o radioterapia, come anticorpi monoclonali e tecnologie a mRNA, promettendo terapie più sicure per il futuro.

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I recenti risultati dello studio clinico di Fase II confermano quelli ottenuti in Fase I: si osserva una drastica riduzione dei gonfiori in seguito alla terapia con NTLA-2002

Un singolo trattamento con una terapia basata su Crispr-Cas9 potrebbe essere sufficiente a sostituire i farmaci giornalieri dei pazienti affetti da angioedema ereditario (HAE), una malattia genetica rara che provoca attacchi imprevedibili di gonfiore che possono colpire diverse parti del corpo - come pelle, intestino e laringe - risultando in episodi dolorosi e potenzialmente pericolosi per la vita. Lo studio pubblicato a fine ottobre su The New England Journal of Medicine conferma i risultati promettenti dello studio clinico di Fase I (ne avevamo parlato qui e qui), che hanno evidenziato una riduzione notevole degli episodi di gonfiore da HAE in seguito al trattamento one-shot con la terapia di editing genomico.

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