Editing genomico

Editing genomico: che cos'è e a cosa serve? Sarà la terapia del futuro?

L’editing genomico è una tecnologia altamente innovativa che funziona come un “correttore di bozze” del DNA: interviene in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici all’interno dell’intero genoma. Molti considerano l’editing genomico come la terapia genica del futuro, visto che permetterebbe di correggere un gene difettoso direttamente là dove si trova senza doverne fornire una copia sana dall’esterno.

Una tecnica da Nobel: CRISPR

La vera rivoluzione in questo campo è arrivata nel 2012 con la scoperta del sistema Crispr-Cas9, che ha messo in secondo piano i sistemi di editing denominati nucleasi a dita zinco (zinc-finger nucleases), meganucleasi e TALEN che erano stati utilizzati fino ad allora dai ricercatori di tutto il mondo. CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, espressione traducibile in italiano con brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari) ha dimostrato, fin da subito, una potenzialità e una versatilità fino a poco prima inimmaginabili: qualunque tipo di cellula vegetale, animale, inclusa quella umana, può essere modificata geneticamente e la correzione può avvenire anche per un singolo errore, e ovunque nel genoma. Inoltre, questa tecnica è facile da utilizzare, veloce ed economica, tutti fattori che contribuiscono ad ampliarne le potenzialità in ambito terapeutico. Una rivoluzione che ha premiato le sue scopritrici e autrici dell'ormai famoso studio pubblicato su Science nel 2012 - Emmanuelle Charpentier, Direttrice del Max Planck Unit for the Science of Pathogens a Berlino, e Jennifer A. Doudna, Professoressa all’University of California (Berkeley) - a vincere il Premio Nobel per la Chimica 2020 per lo “sviluppo di un metodo di editing genomico” basato su CRISPR.

CRISPR è l’acronimo di “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”, ovvero sequenze geniche che si ripetono a intervalli regolari. A CRISPR sono associati i geni Cas ("CRISPR associated", da cui deriva "Crispr-Cas9") che codificano enzimi capaci di tagliare il DNA. Il DNA non viene tagliato in modo casuale, ma in un punto preciso grazie alla presenza di un RNA guida.

Questo sistema è stato originariamente scoperto nei batteri, nei quali agisce come arma di difesa contro i virus - un po' come il sistema immunitario umano - e funziona in maniera molto semplice ma con grande efficienza. Il sistema CRISPR si basa sulla combinazione di due elementi: un enzima Cas e un RNA guida che si appaia al DNA del virus per indicare a Cas il punto in cui tagliare. Come nel caso della terapia genica, anche la strategia di editing basata su CRISPR può essere somministrata in vivo (direttamente nell'organismo) o ex vivo (all'esterno, su cellule vive prelevate dell'organismo).

Ad oggi la ricerca nell’ambito dell’editing genomico spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare (come la distrofia muscolare di Duchenne, la beta-talassemia e la fibrosi cistica), ai tumori, passando per le malattie neurologiche (Alzheimer e Parkinson), fino alle malattie infettive (HIV). L’utilizzo di CRISPR è inoltre in studio nel campo degli xenotrapianti, in particolare degli organi suini, per la terapia di malattie umane.

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osteogenesi imperfetta, crispr, editing genomico

È stata fatta una dimostrazione di fattibilità, seppur molto limitata e ancora lontana dagli studi clinici, di un trattamento basato sull’editing genomico per la “malattia delle ossa di cristallo”

Oggi, 6 maggio, è la Giornata Mondiale dedicata all’osteogenesi imperfetta, una rara malattia genetiche causata dai geni che codificano il collagene di tipo I e che porta ad un’estrema fragilità delle ossa che sembrano rompersi come il cristallo. Uno studio sul modello murino della malattia ha visto come protagonista il sistema di editing Crispr-Cas9 che, trasportato alle cellule della linea osteoblastica tramite un vettore virale, ha indotto miglioramenti sulla formazione dell’osso, sulle deformità scheletriche e sulle fratture. Lo studio, recentemente pubblicato su Molecular Therapy Nucleic Acids da un gruppo di ricerca del UMass Chan Medical School (Stati Uniti), è la prima dimostrazione che l'editing genomico può correggere una mutazione del collagene negli osteoblasti e invertire i fenotipi scheletrici nei modelli animali.

epatite b, editing epigenomico, crispr

Un approccio nuovo e potenzialmente efficace per il trattamento dell’infezione cronica causata dal virus dell’epatite B si basa sulla repressione epigenetica

La terapia sperimentale TUNE-401, prodotta da Tune Therapeutics, è in grado di silenziare a livello epigenetico tutte le forme del virus dell’epatite B (HBV), fornendo così la speranza per un trattamento definitivo. Grazie alla piattaforma TEMPO, sviluppata dalla start-up statunitense e basata su CRISPR, è possibile agire sull’epigenoma in maniera mirata e duratura e senza i problemi associati all’editing genomico tradizionale, tra cui effetti fuori bersaglio, mutagenesi e traslocazioni. Il programma è stato presentato durante l’evento dell’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) a novembre ed è stato protagonista di una recente intervista pubblicata su CRISPR Medicine News.

CRISPR, HIV, cellule immunitarie

Un promettente esperimento di laboratorio, non ancora pubblicato su una rivista scientifica, ha dimostrato che il virus è stato rimosso dalle cellule infettate grazie all’editing genomico

Sebbene in attesa della pubblicazione, nei giorni scorsi la notizia di un nuovo approccio per sradicare l’HIV dalle cellule ha fatto il giro delle principali testate giornalistiche. Una ricerca presentata in anteprima rispetto al Congresso Europeo di Microbiologia Clinica e Malattie Infettiva (ECCMID), che si terrà a Barcellona tra il 27 e il 30 aprile 2024, ha evidenziato come CRISPR possa essere utilizzato per eliminare le tracce di HIV dalle cellule infette. Lo studio, per ora limitato al bancone di laboratorio, potrebbe rappresentare una svolta nella ricerca sull’HIV e aumentare le speranze di trovare una cura, ma la strada da fare per arrivare ai pazienti è ancora molto lunga. La ricerca – per ora introdotta solo tramite gli abstract prodotti per la conferenza e un articolo in preprint – è stata condotta dalla dott.ssa Elena Herrera-Carrillo e da una parte del suo team presso l'University Medical Center di Amsterdam, nei Paesi Bassi.

CRISPR, IGI, tendenze

L’Innovative Genomics Institute, fondato da Jennifer Doudna, ha fatto il punto su tutti i trattamenti a base di editing in corso di sperimentazione nel mondo per malattie genetiche e non solo

La recente approvazione del Casgevy rappresenta il primo successo ufficiale delle terapie basate sull’editing genetico. Il trattamento per anemia falciforme e talassemia è arrivato a tempo di record, appena 11 anni dopo l’invenzione di CRISPR. “Due malattie in meno. Ne restano cinquemila”, ha commentato Fyodor Urnov, che all’Innovative Genomics Institute (IGI) si occupa di tecnologia e traslazione. Ma fra tante patologie in attesa di una cura, quali saranno le prossime a beneficiare di CRISPR? A che ritmo possiamo aspettarci che arrivino i nuovi trattamenti? Per orientarsi tra annunci e pubblicazioni, coltivando le speranze senza cadere nel sensazionalismo, è utile il periodico aggiornamento curato dall’istituto californiano. 

CRISPR, chirurgia fetale, Tippi MacKenzi

Facciamo il punto sui progressi di Tippi MacKenzie, la pioniera che vuole sposare editing genomico e chirurgia fetale per curare le malattie genetiche direttamente in utero 

L’obiettivo è trattare i nascituri il più precocemente possibile, prima che le patologie causino danni irreversibili. Ma l’ambizione è farlo senza modificare il DNA in modo ereditabile, ovvero prendendo di mira solo i tessuti bersaglio ed evitando le cellule sessuali. L’editing genomico fetale, dunque, si differenzia dall’editing embrionale, che tante polemiche ha sollevato in anni recenti. Il modo migliore per capire quanta strada ha fatto e quanta ne resta da fare è raccontare la storia della scienziata più impegnata in questa ricerca di frontiera. L’occasione è offerta dalla rivista STAT che dedica a Tippi MacKenzie un lungo articolo, in cui la biografia della protagonista si intreccia a un’approfondita ricognizione del settore.

dna, epigenoma, editing

Regolare l’espressione di un gene tramite la modifica delle proteine associate alla sua sequenza di DNA: dimostrata per la prima volta la fattibilità in vivo 

Negli ultimi anni l’editing genomico - specialmente grazie all’avvento dell’ormai famosa CRISPR - ha permesso di raggiungere risultati inimmaginabili e di superare alcuni limiti della terapia genica classica. Ma non è tutto oro quel che luccica: anche questo approccio mette i ricercatori di fronte a delle nuove sfide da affrontare. I rischi associati al taglio della molecola di DNA hanno spinto i ricercatori a cercare soluzioni alternative. Il gruppo di ricerca in Regolazione Epigenetica e Modificazione Mirata del Genoma presso l’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) ha lavorato su questo fronte e ha sviluppato una tecnologia che permette per la prima volta di silenziare in vivo l’espressione del gene PCSK9, coinvolto nella regolazione del colesterolo. Lo studio è stato pubblicato pochi giorni fa su Nature, ne abbiamo parlato con il prof. Angelo Lombardo che ha guidato il team di ricerca. 

Con il contributo incondizionato di

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