Editing genomico

Editing genomico: che cos'è e a cosa serve? Sarà la terapia del futuro?

L’editing genomico è una tecnologia altamente innovativa che funziona come un “correttore di bozze” del DNA: interviene in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici all’interno dell’intero genoma. Molti considerano l’editing genomico come la terapia genica del futuro, visto che permetterebbe di correggere un gene difettoso direttamente là dove si trova senza doverne fornire una copia sana dall’esterno.

Una tecnica da Nobel: CRISPR

La vera rivoluzione in questo campo è arrivata nel 2012 con la scoperta del sistema Crispr-Cas9, che ha messo in secondo piano i sistemi di editing denominati nucleasi a dita zinco (zinc-finger nucleases), meganucleasi e TALEN che erano stati utilizzati fino ad allora dai ricercatori di tutto il mondo. CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, espressione traducibile in italiano con brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari) ha dimostrato, fin da subito, una potenzialità e una versatilità fino a poco prima inimmaginabili: qualunque tipo di cellula vegetale, animale, inclusa quella umana, può essere modificata geneticamente e la correzione può avvenire anche per un singolo errore, e ovunque nel genoma. Inoltre, questa tecnica è facile da utilizzare, veloce ed economica, tutti fattori che contribuiscono ad ampliarne le potenzialità in ambito terapeutico. Una rivoluzione che ha premiato le sue scopritrici e autrici dell'ormai famoso studio pubblicato su Science nel 2012 - Emmanuelle Charpentier, Direttrice del Max Planck Unit for the Science of Pathogens a Berlino, e Jennifer A. Doudna, Professoressa all’University of California (Berkeley) - a vincere il Premio Nobel per la Chimica 2020 per lo “sviluppo di un metodo di editing genomico” basato su CRISPR.

CRISPR è l’acronimo di “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”, ovvero sequenze geniche che si ripetono a intervalli regolari. A CRISPR sono associati i geni Cas ("CRISPR associated", da cui deriva "Crispr-Cas9") che codificano enzimi capaci di tagliare il DNA. Il DNA non viene tagliato in modo casuale, ma in un punto preciso grazie alla presenza di un RNA guida.

Questo sistema è stato originariamente scoperto nei batteri, nei quali agisce come arma di difesa contro i virus - un po' come il sistema immunitario umano - e funziona in maniera molto semplice ma con grande efficienza. Il sistema CRISPR si basa sulla combinazione di due elementi: un enzima Cas e un RNA guida che si appaia al DNA del virus per indicare a Cas il punto in cui tagliare. Come nel caso della terapia genica, anche la strategia di editing basata su CRISPR può essere somministrata in vivo (direttamente nell'organismo) o ex vivo (all'esterno, su cellule vive prelevate dell'organismo).

Ad oggi la ricerca nell’ambito dell’editing genomico spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare (come la distrofia muscolare di Duchenne, la beta-talassemia e la fibrosi cistica), ai tumori, passando per le malattie neurologiche (Alzheimer e Parkinson), fino alle malattie infettive (HIV). L’utilizzo di CRISPR è inoltre in studio nel campo degli xenotrapianti, in particolare degli organi suini, per la terapia di malattie umane.

TEST OPEN DIV

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L’inventore del base e prime editing ha ricevuto il Breakthrough Prize dalle mani di Jodie Foster e di Lily Collins ma la più applaudita è stata la giovane paziente Alyssa Tapley

I divi del cinema che il 12 aprile erano seduti in platea a Santa Monica sono facili da riconoscere: Brad Pitt, Margot Robbie, Sean Penn e altri ancora. Ma è rarissimo che un ricercatore diventi una celebrità al di fuori dei circoli scientifici. Il ribaltamento di ruoli avviene solo un giorno all’anno, quando in California si celebra il Breakthrough Prize. Più ricco del Nobel (i premi valgono il triplo) e all’insegna del glamour, l’evento prevede che i protagonisti della scienza vengano omaggiati dallo star system e dalla tecnofinanza. Nel 2015 avevano vinto le inventrici del modello standard di CRISPR, Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna. Nel 2025 è toccato all’inventore dei modelli avanzati della tecnica, detti base e prime editing.

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Le istruzioni per le forbici genetiche di tipo NanoCas possono essere trasportate dentro a un unico virus raggiungendo agevolmente i tessuti più difficili da “editare”

Si tratta dell’ultimo strumento messo a punto dalla Mammoth Biosciences, la società biotech fondata da Jennifer Doudna, una delle due scienziate premiate con il Nobel per l’invenzione di CRISPR. I primi esperimenti fatti per dimostrarne il potenziale sono stati descritti su bioRxiv sotto forma di preprint, cioè di bozza non sottoposta a revisione dei pari. Ma hanno immediatamente attirato l’attenzione della comunità scientifica e della rivista Science. Rispetto al modello standard di CRISPR, che usa l’enzima Cas9 originario del batterio Streptococcus pyogenes, questa nuova variante è miniaturizzata. Subito ribattezzata NanoCas, ha già dimostrato di poter lavorare bene dove la classica Cas9 fatica a spingersi, come nei muscoli di topi e scimmie.

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L’editing genomico ha compiuto passi da gigante, ma questi progressi sono accompagnati da profonde questioni etiche, sociali e legali che il mondo deve affrontare con responsabilità

Il 2025 di Nature è iniziato con un editoriale dal titolo “C’è bisogno di parlare di editing del genoma umano” in cui si sottolinea la necessità di iniziare a parlare di cosa potrebbe accadere se le tecnologie di editing genomico più complesse diventassero disponibili, cosa che - stando alle previsioni - potrebbe accadere in pochi decenni. Infatti, è stato pubblicato uno studio secondo cui l’editing poligenico - cioè la modifica di più varianti genetiche in contemporanea - nel genoma di embrioni umani e cellule germinali dovrebbe essere realizzabile entro 30 anni. Se a questo aggiungiamo il ritorno di He Jiankui, lo scienziato che nel 2018 annunciò la nascita di due gemelline i cui genomi erano stati modificati per renderle immuni all’HIV, e le nuove linee guida per l’editing in Sudafrica, le cose di cui parlare sono davvero molte.

Osservatorio Terapie Avanzate - Video

La prof.ssa Maria Domenica Cappellini illustra l’evoluzione delle terapie per questa emoglobinopatia, dalla delusione del ritiro della terapia genica alle promesse di CRISPR 

Nell’ultimo decennio il settore delle emoglobinopatie è stato testimone della rivoluzione delle terapie avanzate, dalla terapia genica classica ai sistemi di editing del genoma. Essendo le malattie monogeniche maggiormente diffuse e le prime di cui sia stata ottenuta una precisa caratterizzazione sul piano molecolare è quasi scontato che le talassemie siano state anche uno dei più precoci banchi di prova per le innovazioni della biotecnologia. Tuttavia, le traiettorie di due differenti strategie terapeutiche hanno finito col divergere, come racconta la professoressa Maria Domenica Cappellini, Ordinario di Medicina Interna presso la Fondazione IRCCS Ca’ Granda Policlinico di Milano e membro del comitato scientifico di Osservatorio Terapie Avanzate (per vedere l’intervista completa clicca sull’immagine).

Editing genomico, deficit di OTC, PCSK9

Condivisi i primi risultati sulla somministrazione della terapia sperimentale diretta alle cellule del fegato per trattare la malattia genetica rara in un piccolo paziente

È recente la notizia del neonato trattato con ECUR-506, terapia sperimentale basata sull’editing genomico in vivo per il deficit di ornitina transcarbamilasi (OTCD). Il trattamento si basa sulla somministrazione diretta di due vettori adenoassociati (AAV) che contengono rispettivamente una nucleasi, che ha come target il gene PCSK9, e il gene OTC nella sua forma corretta, che viene inserito nel sito tagliato. Questo dovrebbe permettere l’espressione permanente del gene funzionale, risolvendo il problema all’origine della malattia. La somministrazione in vivo delle terapie geniche è un argomento di assoluta attualità e di grande interesse per la ricerca perché mira a ridurre i costi e i tempi di produzione legati all’approccio ex vivo, attualmente più diffuso (ne abbiamo parlato qui).

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L’editing genomico potrebbe diventare lo standard di cura per alcune patologie che colpiscono le cellule staminali del sangue? Sfide e limiti in un settore in rapido sviluppo 

Emoglobinopatie, come anemia falciforme e beta-talassemia, ma anche immunodeficienze, neoplasie ematopoietiche e disordini da accumulo lisosomiale: sono diverse le malattie che derivano da un malfunzionamento delle cellule staminali ematopoietiche, responsabili della produzione di cellule del sangue sane e funzionali. CRISPR si è già dimostrata valida nelle applicazioni cliniche per alcune malattie ematologiche: è recente, infatti, il successo – e l’approvazione europea (ma non solo) – di una terapia ex vivo per l’anemia falciforme e la beta-talassemia. In un articolo di revisione pubblicato sul The CRISPR Journal vengono discusse le sfide e le prospettive della tecnologia che in pochi anni è passata dall’essere una tecnica di laboratorio a un promettente terapia per trattare le malattie del sangue.

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