Editing genomico: che cos'è e a cosa serve? Sarà la terapia del futuro?

L’editing genomico è una tecnologia altamente innovativa che funziona come un “correttore di bozze” del DNA: interviene in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici all’interno dell’intero genoma. Molti considerano l’editing genomico come la terapia genica del futuro, visto che permetterebbe di correggere un gene difettoso direttamente là dove si trova senza doverne fornire una copia sana dall’esterno.

UNA TECNICA DA NOBEL: CRISPR

La vera rivoluzione in questo campo è arrivata nel 2012 con la scoperta del sistema Crispr-Cas9, che ha messo in secondo piano i sistemi di editing denominati nucleasi a dita zinco (zinc-finger nucleases), meganucleasi e TALEN che erano stati utilizzati fino ad allora dai ricercatori di tutto il mondo. CRISPR ha dimostrato, fin da subito, una potenzialità e una versatilità fino a poco prima inimmaginabili: qualunque tipo di cellula vegetale, animale, inclusa quella umana, può essere modificata geneticamente e la correzione può avvenire anche per un singolo errore, e ovunque nel genoma. Inoltre, questa tecnica è facile da utilizzare, veloce ed economica, tutti fattori che contribuiscono ad ampliarne le potenzialità in ambito terapeutico. Una rivoluzione che ha premiato le sue scopritrici e autrici dell'ormai famoso studio pubblicato su Science nel 2012Emmanuelle Charpentier, Direttrice del Max Planck Unit for the Science of Pathogens a Berlino, e Jennifer A. Doudna, Professoressa all’University of California (Berkeley) - a vincere il Premio Nobel per la Chimica 2020 per lo “sviluppo di un metodo di editing genomico” basato su CRISPR.

CRISPR è l’acronimo di “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”, ovvero sequenze geniche che si ripetono a intervalli regolari. A CRISPR sono associati i geni Cas ("CRISPR associated", da cui deriva "Crispr-Cas9") che codificano enzimi capaci di tagliare il DNA. Il DNA non viene tagliato in modo casuale, ma in un punto preciso grazie alla presenza di un RNA guida.

Questo sistema è stato originariamente scoperto nei batteri, nei quali agisce come arma di difesa contro i virus - un po' come il sistema immunitario umano - e funziona in maniera molto semplice ma con grande efficienza. Il sistema CRISPR si basa sulla combinazione di due elementi: un enzima Cas e un RNA guida che si appaia al DNA del virus per indicare a Cas il punto in cui tagliare. Come nel caso della terapia genica, anche la strategia di editing basata su CRISPR può essere somministrata in vivo (direttamente nell'organismo) o ex vivo (all'esterno, su cellule vive prelevate dell'organismo).

Ad oggi la ricerca nell’ambito dell’editing genomico spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare (come la distrofia muscolare di Duchenne, la beta-talassemia e la fibrosi cistica), ai tumori, passando per le malattie neurologiche (Alzheimer e Parkinson), fino alle malattie infettive (HIV). L’utilizzo di CRISPR è inoltre in studio nel campo degli xenotrapianti, in particolare degli organi suini, per la terapia di malattie umane.

Leishmaniosi

Lo ha sviluppato un gruppo di ricercatori in Canada, combinando leishmanizzazione ed editing genomico. Buoni i risultati degli studi preclinici, ora si punta a un trial di Fase I

Mettere insieme tecnologie vecchie e nuove. È quello che hanno fatto i ricercatori della McGill University di Montreal in Canada, che hanno messo a punto un vaccino in grado di proteggere dalla diffusione del principale parassita della Leishmania, che causa la leishmaniosi cutanea. La strategia si basa su una nuova modalità di leishmanizzazione partendo da parassiti modificati geneticamente con CRISPR. Il vaccino – che gli sviluppatori ora vogliono testare in uno studio clinico di Fase I – potrebbe portare a importanti progressi contro questa malattia negletta che affligge ancora milioni di persone soprattutto nei Paesi più poveri delle aree tropicali e subtropicali. Lo studio, che ne ha dimostrato l’efficacia in modelli animali, è stato pubblicato lo scorso luglio su Nature Communications.

Charpentier e Doudna

Nelle lecture ufficiali di Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna un invito a esplorare il mondo di virus e batteri, da lì arriveranno le biotecnologie del futuro

La pandemia COVID-19 ha rivoluzionato la cerimonia di consegna del più prestigioso dei premi, spostando online le celebrazioni della Nobel Week. Non potendo recarsi a Stoccolma, l’8 dicembre le due inventrici di CRISPR hanno tenuto le loro presentazioni rispettivamente da Germania e Stati Uniti. Charpentier ha messo in fila gli indizi fatti di piccoli RNA microbici che l’hanno portata fatalmente a occuparsi di editing genomico. Doudna si è soffermata sulla dinamicità delle famigerate forbici molecolari di CRISPR, capaci di tagliare il DNA. Entrambe, raccontando la convergenza dei loro percorsi, hanno enfatizzato il debito di riconoscenza che la biochimica e la genetica hanno, e continueranno ad avere, nei confronti della microbiologia.

Editing genomico

Il giovane paziente è stato trattato al Bambino Gesù di Roma con la terapia sperimentale CTX001. Fa parte di uno studio internazionale i cui primi promettenti risultati sono stati presentati al 62° Congresso ASH

Da una collaborazione nata nel 2015 tra le aziende CRISPR Therapeutics e Vertex è nata CTX001: una terapia innovativa basata sul sistema di editing genomico CRISPR che fa parte delle diverse terapie avanzate in via di sviluppo clinico per il trattamento della beta-talassemia e dell’anemia falciforme grave. L’obiettivo di CTX001 è indurre la produzione di livelli elevati di emoglobina fetale (HbF) in modo da compensare, nelle persone malate, la carenza della forma ‘adulta’. Le cellule staminali emopoietiche prelevate dai pazienti stessi vengono modificate con Crispr-Cas9 e, una volta reinfuse nell’organismo, la produzione di emoglobina fetale nei globuli rossi riparte, attenuando i sintomi. Lo scorso 17 novembre 2020, un giovane paziente italiano affetto da beta-talassemia ha ricevuto la terapia sperimentale.

Mirko Pinotti

Sono tre gli italiani vincitori del Bayer Hemophilia Awards Program: tra loro Mirko Pinotti, direttore del Dipartimento di Scienze della Vita e Biotecnologie dell’Università di Ferrara

"Base Editing of DNA as a New Therapeutic Option for Haemophilia A": è questo il titolo del progetto con cui Mirko Pinotti, professore ordinario di biologia molecolare e direttore del Dipartimento di Scienze della Vita e Biotecnologie dell’Università di Ferrara, ha vinto il BHAP (Bayer Hemophilia Awards Program), nella categoria dedicata alla ricerca di base. Il progetto è ambizioso e si propone di convertire, grazie alla tecnica di editing genomico denominata ‘base editing, la sequenza mutata di DNA, responsabile dell’emofilia A, nel suo corrispettivo corretto. Un risultato che spalancherebbe le porte a una nuova era di medicina “personalizzata” e che potrebbe essere esteso anche ad altre malattie genetiche. Ce lo racconta il professor Pinotti.

Batteri

Trasformare un sistema che origina dai batteri in uno strumento contro loro stessi, e non solo. Ne parliamo in occasione della settimana mondiale di sensibilizzazione sugli antimicrobici

Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), i batteri resistenti agli antibiotici sono una delle principali minacce globali per la salute pubblica che l’umanità deve affrontare. La rapida comparsa della resistenza antimicrobica ha reso molto più difficile combattere le malattie infettive e sviluppare nuovi ed efficaci farmaci. CRISPR è uno strumento biotecnologico innovativo che potrebbe offrirci nuove strategie per aiutarci nella gestione dei ceppi batterici resistenti e non solo. Proprio in questi giorni - dal 18 al 24 novembre - è in corso la settimana mondiale di sensibilizzazione sugli antimicrobici che ha come obiettivo l’aumento della consapevolezza sul tema, incoraggiare le migliori pratiche per evitare la comparsa di nuovi superbatteri e la diffusione di infezioni difficilmente curabili.

Struttura 3D di un base editor

I ricercatori della University of California hanno ottenuto la prima ricostruzione della struttura tridimensionale di uno degli strumenti di editing genomico più promettenti

CRISPR si è evoluta in pochi anni: 8 anni fa è stato pubblicato l’articolo rivoluzionario firmato da Jennifer Doudna ed Emmanuelle Charpentier, che per prime hanno descritto il sistema di editing genomico Crispr-Cas9. Questa prima versione di CRISPR, la cosiddetta “forbice molecolare”, è stata seguita poi dal base editing e dal prime editing. Il base editing può essere considerato il “modello” CRISPR del 2017, in cui sono state eliminate le forbici molecolari e attivato un meccanismo di correzione che non taglia la doppia elica del DNA. I ricercatori di Berkeley (University of California) - tra cui Jennifer Doudna e David R. Liu, anche lui tra i primi a studiare CRISPR – hanno ora scoperto la struttura 3D del complesso di base editing.

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