Editing genomico

Editing genomico: che cos'è e a cosa serve? Sarà la terapia del futuro?

L’editing genomico è una tecnologia altamente innovativa che funziona come un “correttore di bozze” del DNA: interviene in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici all’interno dell’intero genoma. Molti considerano l’editing genomico come la terapia genica del futuro, visto che permetterebbe di correggere un gene difettoso direttamente là dove si trova senza doverne fornire una copia sana dall’esterno.

La vera rivoluzione in questo campo è arrivata nel 2012 con la scoperta del sistema “Crispr-Cas9”, che ha messo in secondo piano i sistemi di editing denominati “Zinc-finger” e “TALEN” che erano stati utilizzati fino ad allora dai ricercatori di tutto il mondo. Crispr-Cas9 ha dimostrato, fin da subito, una potenzialità e versatilità fino a poco prima inimmaginabili: qualunque tipo di cellula vegetale, animale, inclusa quella umana, può essere modificata geneticamente e la correzione può avvenire anche per un singolo e minimo errore, e ovunque nel genoma. Inoltre, questa tecnica è facile da utilizzare, veloce ed economica. Il che ne amplia le potenzialità in ambito terapeutico.

Crispr-Cas9 è l’acronimo di “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats-Cas9”, ovvero sequenze geniche che si ripetono a intervalli regolari a cui sono associati dei geni Cas (Crispr associated) che codificano enzimi capaci di tagliare il DNA. Questo sistema è stato originariamente scoperto nei batteri, nei quali agisce come difesa contro i virus, e funziona in maniera molto semplice ma con grande efficienza. Il “sistema Crispr” si basa sulla combinazione di due elementi: la proteina Cas9 e un RNA guida che si appaia al DNA del virus per indicare all’enzima Cas il punto preciso in cui tagliare. Come nel caso della terapia genica, anche la strategia di editing basata su CRISPR può essere somministrata “in vivo” o “ex vivo”.

Ad oggi la ricerca nell’ambito dell’editing genomico spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare (Distrofia Muscolare di Duchenne, Talassemia, X fragile), ai tumori, passando per le malattie neurologiche (Alzheimer e Parkinson), fino alle malattie infettive (HIV). L’utilizzo di CRISPR è inoltre in studio nel campo degli xenotrapianti, in particolare degli organi suini, per la terapia di malattie umane.

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Gli scienziati hanno utilizzato un nuovo approccio di editing genomico per restituire l'udito ai topi cosiddetti ‘Beethoven’, cioè affetti da una forma di sordità ereditaria.

Crispr-Cas9 è stata utilizzata dai ricercatori della Harvard Medical School e del Boston Children's Hospital per restituire l’udito ad alcuni topi sordi a causa di una mutazione puntiforme – cioè di una sola lettera del DNA – sul gene TMC1, responsabile della produzione di una proteina legata alle capacità uditive. La novità rispetto agli studi precedenti è che il sistema di taglia e cuci genetico è stato ottimizzato e ora è più preciso nel riconoscere la mutazione d’interesse. Oltre ad agire senza alcun apparente effetto su altre sequenze del DNA, eliminando – almeno in teoria – il rischio di mutazioni off-target, l’effetto collaterale più temuto sul fronte dell’editing genomico. È stato quindi possibile disattivare la copia difettosa del gene e lasciare intatta quella sana, ciò ha permesso ai topi di recuperare un udito quasi normale.

Stefano Vella

Uno studio preclinico indica che è possibile eliminare in modo permanente il virus che causa l’AIDS. Ma l’applicazione clinica sull’uomo è ancora lontana, ne parliamo con Stefano Vella.

Da quasi 40 anni, la comunità scientifica internazionale sta cercando una cura per l’infezione da HIV, che - se non trattata - causa la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Un articolo pubblicato la settimana scorsa su Nature Communications riporta uno studio preclinico, coordinato dalla Temple University di Philadelphia, che vede protagonisti una strategia terapeutica basata sugli antiretrovirali a rilascio prolungato (long-acting slow effective release antiretroviral therapy, Laser Art) e la tecnica di editing genomico CRISPR/Cas9 utilizzati insieme per eliminare il virus dalle cellule bersaglio in modelli murini.

La dichiarazione di intenti su Nature, scopriamo di cosa si tratta

Il biologo molecolare russo Denis Rebrikov ha recentemente dichiarato a Nature di voler emulare l’esperimento di editing genomico di He Jiankui, il ricercatore cinese divenuto famoso qualche mese fa per il caso delle gemelline geneticamente modificate con la tecnica di editing CRISPR/Cas9. Il suo obiettivo è quello di migliorare la procedura e, stando alle sue parole, renderla più sicura ed eticamente più accettabile. Come era prevedibile la comunità scientifica e bioetica si è dichiarata fortemente critica al riguardo, soprattutto perché la legislazione russa non si esprime chiaramente sull’uso dell’ingegneria genetica applicata alle linee germinali umane. Rebrikov – direttore di un laboratorio di editing genomico presso una delle più grandi cliniche della fertilità in Russia, il Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perionatology, e ricercatore presso la Pirogov Russian National Research Medical University di Mosca – potrebbe essere il secondo scienziato al mondo a utilizzare CRISPR/Cas9 per modificare embrioni umani con lo scopo di portare a termine una gravidanza.

CRISPR per curare il tumore?

La sperimentazione, se confermata, utilizzerà CRISPR per disattivare un gene che permetterebbe alla chemioterapia standard di funzionare meglio e più a lungo

Il Gene Editing Institute presso il Christiana Care Health System (Delaware) si sta preparando per chiedere l’approvazione dalla Food and Drug Administration (FDA) per uno studio sul cancro basato sulla tecnica di editing genomico CRISPR. L’innovazione di questo studio risiede nel fatto che l’editing genomico verrebbe fatto direttamente sulle cellule tumorali, senza coinvolgere quelle del sistema immunitario. Attualmente negli Stati Uniti sono 17 gli studi che utilizzano CRISPR per trattare il cancro, ma la maggior parte ha come obiettivo quello di modificare le cellule immunitarie per renderle in grado di attaccare le cellule tumorali.

Cromosomi

Il protocollo sperimentale, disegnato da ricercatori italiani, ha l’obiettivo di trattare patologie causate da anomalie cromosomiche

Al giorno d’oggi, grazie ai computer, correggere un documento senza trasformarlo in un campo minato di cancellature e sovrascrizioni è facile ma chi abbia lavorato a un testo con una vecchia macchina da scrivere sa bene cosa significhi commettere uno o più errori di battitura. L’editing genomico - che molti considerano il correttore di bozze del DNA - grazie a tecniche come CRISPR/Cas9 permette di correggere diversi tipi di mutazioni, tra cui le puntiformi (sostituzioni, inserzioni o selezioni di nucleotidi), e i diversi protocolli di terapia genica si stanno rivelando vincenti contro diverse malattie genetiche. Ma quando gli errori non riguardano un gene in particolare ma un cromosoma come ci si comporta?

Machine Learning & Artificial Intelligence

Gli algoritmi di machine learning sono in grado di prevedere come la cellula riparerà la molecola di DNA dopo essere stata sottoposta a editing con CRISPR/Cas9.

Il meccanismo di azione di CRISPR/Cas9 si basa sulla proteina Cas9 - una nucleasi, cioè un enzima in grado di tagliare la sequenza di DNA – che, una volta programmata, taglia la doppia elica nel punto indicato dall’RNA guida. In assenza di un modello da replicare, cioè di un segmento di RNA che funge da stampo per la riparazione precisa del danno, si riteneva che la cellula aggiustasse la molecola di DNA in modo casuale e imprevedibile. Grazie all’intelligenza artificiale è stato dimostrato che la modifica inserita dal “kit di riparazione” della cellula è prevedibile. Le correzioni fatte dai meccanismi di riparazione cellulare non sono casuali, ma dipendono dalla sequenza di DNA che fiancheggia la mutazione target. Le mutazioni generate da Cas9 derivano dall’azione imperfetta delle vie di riparazione del DNA, che vengono attivate in caso di rottura della doppia elica.

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