Editing genomico

Editing genomico: che cos'è e a cosa serve? Sarà la terapia del futuro?

L’editing genomico è una tecnologia altamente innovativa che funziona come un “correttore di bozze” del DNA: interviene in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici all’interno dell’intero genoma. Molti considerano l’editing genomico come la terapia genica del futuro, visto che permetterebbe di correggere un gene difettoso direttamente là dove si trova senza doverne fornire una copia sana dall’esterno.

Una tecnica da Nobel: CRISPR

La vera rivoluzione in questo campo è arrivata nel 2012 con la scoperta del sistema Crispr-Cas9, che ha messo in secondo piano i sistemi di editing denominati nucleasi a dita zinco (zinc-finger nucleases), meganucleasi e TALEN che erano stati utilizzati fino ad allora dai ricercatori di tutto il mondo. CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, espressione traducibile in italiano con brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari) ha dimostrato, fin da subito, una potenzialità e una versatilità fino a poco prima inimmaginabili: qualunque tipo di cellula vegetale, animale, inclusa quella umana, può essere modificata geneticamente e la correzione può avvenire anche per un singolo errore, e ovunque nel genoma. Inoltre, questa tecnica è facile da utilizzare, veloce ed economica, tutti fattori che contribuiscono ad ampliarne le potenzialità in ambito terapeutico. Una rivoluzione che ha premiato le sue scopritrici e autrici dell'ormai famoso studio pubblicato su Science nel 2012 - Emmanuelle Charpentier, Direttrice del Max Planck Unit for the Science of Pathogens a Berlino, e Jennifer A. Doudna, Professoressa all’University of California (Berkeley) - a vincere il Premio Nobel per la Chimica 2020 per lo “sviluppo di un metodo di editing genomico” basato su CRISPR.

CRISPR è l’acronimo di “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”, ovvero sequenze geniche che si ripetono a intervalli regolari. A CRISPR sono associati i geni Cas ("CRISPR associated", da cui deriva "Crispr-Cas9") che codificano enzimi capaci di tagliare il DNA. Il DNA non viene tagliato in modo casuale, ma in un punto preciso grazie alla presenza di un RNA guida.

Questo sistema è stato originariamente scoperto nei batteri, nei quali agisce come arma di difesa contro i virus - un po' come il sistema immunitario umano - e funziona in maniera molto semplice ma con grande efficienza. Il sistema CRISPR si basa sulla combinazione di due elementi: un enzima Cas e un RNA guida che si appaia al DNA del virus per indicare a Cas il punto in cui tagliare. Come nel caso della terapia genica, anche la strategia di editing basata su CRISPR può essere somministrata in vivo (direttamente nell'organismo) o ex vivo (all'esterno, su cellule vive prelevate dell'organismo).

Ad oggi la ricerca nell’ambito dell’editing genomico spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare (come la distrofia muscolare di Duchenne, la beta-talassemia e la fibrosi cistica), ai tumori, passando per le malattie neurologiche (Alzheimer e Parkinson), fino alle malattie infettive (HIV). L’utilizzo di CRISPR è inoltre in studio nel campo degli xenotrapianti, in particolare degli organi suini, per la terapia di malattie umane.

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dna - ai

Secondo uno studio dell'Università di Aarhus (Danimarca), l’intelligenza artificiale potrebbe essere la chiave per trattamenti di editing genomico più precisi ed efficaci

Le previsioni fatte dall’intelligenza artificiale sulle strutture proteiche potrebbero migliorare i risultati ad opera di CRISPR. Quest’ultima, pur essendo una tecnologia incredibilmente versatile e con applicazioni pressoché infinite, a volte è imperfetta: grazie allo sviluppo del base editing (o editing delle basi), i ricercatori si stanno avvicinando alla possibilità di correggere i difetti genetici in maniera molto più mirata. L’obiettivo è quello di sviluppare nuove opzioni di trattamento per le malattie genetiche, ma le applicazioni vanno ben oltre il campo biomedico. In questo contesto si inserisce l’AI che, grazie alla previsione delle strutture tridimensionali delle proteine che compongono lo strumento di editing, ha permesso di produrre una versione di CRISPR più precisa e potente. Un recente studio condotto dall'Università di Aarhus sulle previsioni delle strutture delle deaminasi è stato pubblicato su Cell.

E. coli nel sangue

Un gruppo di ricerca internazionale ha ideato una terapia basata su CRISPR - per ora sperimentata su modello animale - che mira a colpire il batterio E. coli, con l’obiettivo di ridurre il tasso di infezioni

Le infezioni da Escherichia coli sono un inconveniente spiacevole per chiunque ma, in particolare, per le persone affette da un tumore del sangue, per le quali può rivelarsi anche fatale. Questo accade quando il batterio, naturalmente presente nell’intestino, si riversa nel flusso sanguigno e il sistema immunitario non riesce a contrastare la sua presenza, causando una infezione che ha un tasso di mortalità del 15-20%. Gli antibiotici sono i farmaci standard in questi casi, ma hanno effetti collaterali da non sottovalutare - tra cui i danni al microbioma - e il loro utilizzo è sempre più complesso a causa dei fenomeni di antibiotico-resistenza. Proprio per questo, un team internazionale ha messo a punto il primo candidato a base di CRISPR che ha lo scopo di colpire direttamente E. coli, lasciando intatto il microbioma. Lo studio è stato pubblicato a maggio su Nature Biotechnology. 

Mappa Cryo-EM di una proteina Fanzor

La caccia ai tesori molecolari nascosti in funghi e vongole ha portato alla scoperta di proteine simili a CRISPR che possono essere programmate per correggere il DNA umano 

“La natura non fa salti”, hanno affermato molti pensatori del passato, ma i genetisti dei giorni nostri possono indicare molte eccezioni alla regola. I trasposoni sono geni mobili per eccellenza e saltano da un punto all’altro del genoma. In particolare quelli associati al sistema OMEGA, scoperto due anni fa nei batteri, si dirigono in punti di atterraggio prescelti grazie a una sorta di GpS programmabile simile a CRISPR. E ora un fenomeno del genere è stato individuato anche negli organismi con cellule dotate di nucleo, i cosiddetti eucarioti di cui fanno parte funghi, piante e animali. Il gruppo di Feng Zhang ha già iniziato a studiare al Broad Institute di Boston il potenziale di questi elementi, detti Fanzor, come strumenti di editing genomico e lo scorso 28 giugno ne ha svelato il funzionamento su Nature.

Occhio

I risultati di uno studio in vitro, condotto su cellule staminali pluripotenti indotte, aprono la strada allo sviluppo di future terapie avanzate per le distrofie retiniche ereditarie 

È la struttura principale dell’occhio perché ospita gli elementi - coni e bastoncelli - che ricevono l’impulso luminoso e, attraverso una serie di strutture, lo trasmettono al nervo ottico il quale a sua volta lo invia al cervello dove viene elaborata un’immagine. Stiamo parlando della retina, la cui speciale organizzazione in strati consente la visione. Le malattie che la interessano provocano inevitabilmente una riduzione dell’acutezza visiva e, fino a qualche anno fa, alcune di esse non avevano possibilità di cura. L’approvazione di voretigene neparvovec per il trattamento della distrofia retinica ereditaria ha segnato un punto di svolta e ora i ricercatori sperano di sviluppare nuove terapie avanzate anche per altri disturbi, fra cui la malattia di Stargardt.

polmoni

L’obiettivo è correggere la mutazione nel gene che causa la fibrosi cistica e altre patologie polmonari, veicolando nelle cellule l’RNA messaggero che codifica per il sistema CRISPR

Oggi abbiamo la fortuna di poter modificare singole lettere nell’alfabeto del genoma per correggere gli errori alla base delle malattie genetiche. Dobbiamo però ancora imparare a veicolare questi “bisturi molecolari” negli organi bersaglio con un metodo sicuro e ripetibile nel tempo. I vettori virali sono i più usati per il trasporto dei geni, ma hanno ancora diversi limiti di sicurezza ed efficacia che spingono il mondo della ricerca a proporre nuove alternative. Gli ingegneri del Massachusetts Institute of Technology (MIT) hanno messo a punto delle nanoparticelle lipidiche per veicolare il sistema di editing Crispr-Cas9 sotto forma di RNA messaggero nei polmoni, per cui non esistono ancora strategie di trasporto efficaci. I risultati sono stati pubblicati a fine marzo su Nature Biotechnology.

Ricerca

I nuovi fondi permetteranno di espandere la piattaforma e accelerare lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche basate su CRISPR e dedicate alle malattie rare

Alia Therapeutics, rivoluzionaria start up italiana specializzata in editing genetico nell’ambito delle malattie rare, ha già pienamente dimostrato di essere un’eccellenza a livello internazionale. Ora, grazie a un nuovo finanziamento da 4,4 milioni di euro da parte di Sofinnova Partners, Indaco Bio e un gruppo di investitori italiani riuniti da Banor SIM e Banca Profilo, potrà portare avanti quello che è il suo più ambizioso obiettivo: arrivare quanto prima al paziente. Letizia Goretti, nuovo Amministratore Delegato e Consigliere di Amministrazione di Alia Therapeutics, ci racconta le tecnologie in via di sviluppo da parte della start-up e i futuri obiettivi.

Con il contributo incondizionato di

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