Editing genomico

Editing genomico: che cos'è e a cosa serve? Sarà la terapia del futuro?

L’editing genomico è una tecnologia altamente innovativa che funziona come un “correttore di bozze” del DNA: interviene in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici all’interno dell’intero genoma. Molti considerano l’editing genomico come la terapia genica del futuro, visto che permetterebbe di correggere un gene difettoso direttamente là dove si trova senza doverne fornire una copia sana dall’esterno.

Una tecnica da Nobel: CRISPR

La vera rivoluzione in questo campo è arrivata nel 2012 con la scoperta del sistema Crispr-Cas9, che ha messo in secondo piano i sistemi di editing denominati nucleasi a dita zinco (zinc-finger nucleases), meganucleasi e TALEN che erano stati utilizzati fino ad allora dai ricercatori di tutto il mondo. CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, espressione traducibile in italiano con brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari) ha dimostrato, fin da subito, una potenzialità e una versatilità fino a poco prima inimmaginabili: qualunque tipo di cellula vegetale, animale, inclusa quella umana, può essere modificata geneticamente e la correzione può avvenire anche per un singolo errore, e ovunque nel genoma. Inoltre, questa tecnica è facile da utilizzare, veloce ed economica, tutti fattori che contribuiscono ad ampliarne le potenzialità in ambito terapeutico. Una rivoluzione che ha premiato le sue scopritrici e autrici dell'ormai famoso studio pubblicato su Science nel 2012 - Emmanuelle Charpentier, Direttrice del Max Planck Unit for the Science of Pathogens a Berlino, e Jennifer A. Doudna, Professoressa all’University of California (Berkeley) - a vincere il Premio Nobel per la Chimica 2020 per lo “sviluppo di un metodo di editing genomico” basato su CRISPR.

CRISPR è l’acronimo di “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”, ovvero sequenze geniche che si ripetono a intervalli regolari. A CRISPR sono associati i geni Cas ("CRISPR associated", da cui deriva "Crispr-Cas9") che codificano enzimi capaci di tagliare il DNA. Il DNA non viene tagliato in modo casuale, ma in un punto preciso grazie alla presenza di un RNA guida.

Questo sistema è stato originariamente scoperto nei batteri, nei quali agisce come arma di difesa contro i virus - un po' come il sistema immunitario umano - e funziona in maniera molto semplice ma con grande efficienza. Il sistema CRISPR si basa sulla combinazione di due elementi: un enzima Cas e un RNA guida che si appaia al DNA del virus per indicare a Cas il punto in cui tagliare. Come nel caso della terapia genica, anche la strategia di editing basata su CRISPR può essere somministrata in vivo (direttamente nell'organismo) o ex vivo (all'esterno, su cellule vive prelevate dell'organismo).

Ad oggi la ricerca nell’ambito dell’editing genomico spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare (come la distrofia muscolare di Duchenne, la beta-talassemia e la fibrosi cistica), ai tumori, passando per le malattie neurologiche (Alzheimer e Parkinson), fino alle malattie infettive (HIV). L’utilizzo di CRISPR è inoltre in studio nel campo degli xenotrapianti, in particolare degli organi suini, per la terapia di malattie umane.

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Editing genomico, deficit di OTC, PCSK9

Condivisi i primi risultati sulla somministrazione della terapia sperimentale diretta alle cellule del fegato per trattare la malattia genetica rara in un piccolo paziente

È recente la notizia del neonato trattato con ECUR-506, terapia sperimentale basata sull’editing genomico in vivo per il deficit di ornitina transcarbamilasi (OTCD). Il trattamento si basa sulla somministrazione diretta di due vettori adenoassociati (AAV) che contengono rispettivamente una nucleasi, che ha come target il gene PCSK9, e il gene OTC nella sua forma corretta, che viene inserito nel sito tagliato. Questo dovrebbe permettere l’espressione permanente del gene funzionale, risolvendo il problema all’origine della malattia. La somministrazione in vivo delle terapie geniche è un argomento di assoluta attualità e di grande interesse per la ricerca perché mira a ridurre i costi e i tempi di produzione legati all’approccio ex vivo, attualmente più diffuso (ne abbiamo parlato qui).

crispr, sangue, editing genomico

L’editing genomico potrebbe diventare lo standard di cura per alcune patologie che colpiscono le cellule staminali del sangue? Sfide e limiti in un settore in rapido sviluppo 

Emoglobinopatie, come anemia falciforme e beta-talassemia, ma anche immunodeficienze, neoplasie ematopoietiche e disordini da accumulo lisosomiale: sono diverse le malattie che derivano da un malfunzionamento delle cellule staminali ematopoietiche, responsabili della produzione di cellule del sangue sane e funzionali. CRISPR si è già dimostrata valida nelle applicazioni cliniche per alcune malattie ematologiche: è recente, infatti, il successo – e l’approvazione europea (ma non solo) – di una terapia ex vivo per l’anemia falciforme e la beta-talassemia. In un articolo di revisione pubblicato sul The CRISPR Journal vengono discusse le sfide e le prospettive della tecnologia che in pochi anni è passata dall’essere una tecnica di laboratorio a un promettente terapia per trattare le malattie del sangue.

crispr, exa-cel, casgevy

Presentati i risultati di follow-up della terapia basata su Crispr-Cas9 per il trattamento di anemia falciforme e beta-talassemia trasfusione-dipendente

Durante l’ultimo meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH), che si è tenuto in California dal 7 al 10 dicembre 2024, sono stati presentati i dati a lungo termine relativi a exagamglogene autotemcel (exa-cel, nome commerciale Casgevy), la prima terapia basata su CRISPR – e per ora l’unica – ad aver tagliato il traguardo dell’approvazione in diversi Paesi del mondo. Exa-cel è un trattamento che prevede l’uso dell’editing genomico per trattare l’anemia falciforme grave e la beta-talassemia trasfusione dipendente, inducendo la produzione di emoglobina fetale (HbF). Durante il meeting ASH, Vertex Pharmaceuticals - biotech produttrice di exa-cel - ha portato all’attenzione i dati di follow-up a lungo termine dei pazienti, che dimostrano benefici clinici duraturi.

leucemia, crispr, sherlock

La piattaforma SHERLOCK ha dimostrato altissimi livelli di sensibilità e specificità, e promette di abbassare notevolmente i tempi e i costi diagnostici 

CRISPR è ormai conosciuto come l’acronimo dello strumento più innovativo nell’ambito biotecnologico con un forte impatto in diversi settori, dalla medicina all’agricoltura. In campo biomedico CRISPR è il croccante suono del progresso attraverso cui si mettono a punto nuovi farmaci mentre si perfezionano terapie avanzate già esistenti, come le CAR-T. Gli utilizzi del famoso sistema di editing vanno ancora al di là delle strategie terapeutiche, raggiungendo quelle delle diagnosi, come illustrato in uno studio statunitense pubblicato sulla rivista Blood in cui ad esser protagonista è la piattaforma SHERLOCK.

editing genomico, cancro, tumore, crispr

Un metodo che unisce base e prime editing svela varianti genetiche mai descritte, aprendo nuove prospettive per trattamenti personalizzati e strategie contro la resistenza ai farmaci 

Nonostante i tanti progressi fatti negli ultimi decenni nel campo dell’oncologia, riuscire a caratterizzare geneticamente i diversi tipi di tumore e combatterli rimane un’ardua sfida. Uno degli obiettivi degli oncologi è creare e studiare collezioni di cellule con varianti genetiche diverse: si analizzano le informazioni genetiche nelle cellule tumorali dei pazienti per individuare mutazioni specifiche che potrebbero guidare lo sviluppo di nuovi efficaci trattamenti o influenzarne la risposta. La metà di queste varianti è ben caratterizzata, mentre l'altra metà è rappresentata da mutazioni chiamate "varianti di significato incerto." Uno studio pubblicato a novembre su Nature Biotechnology utilizza per la prima volta due tecniche di editing genomico per analizzare decine di migliaia di varianti genetiche nel gene EGFR, identificando mutazioni rilevanti per l'insorgenza del cancro e la resistenza ai farmaci.

base editing, leucemia, immunoterapia

Uno studio svizzero punta alla combinazione di strategie di immunoterapia e di base editing per colpire le cellule tumorali senza danneggiare quelle sane 

Se trenta anni fa aveste chiesto agli scienziati di scommettere sui più promettenti campi di studio da cui ottenere soluzioni valide nella lotta al cancro, molti avrebbero puntato sulla possibilità di bloccare la replicazione cellulare, altri sui sistemi che impediscono alle cellule di entrare in apoptosi. Quasi nessuno avrebbe creduto nelle possibilità del sistema immunitario di combattere le cellule cancerose. Oggi, invece, l’immunoterapia è una collaudata pratica clinica alla cui radice c’è la comprensione della sofisticata capacità di riconoscimento delle cellule tumorali. Ed è grazie ai più innovativi strumenti di editing del genoma che ricercatrici come Romina Marone e Jessica Zuin, del Dipartimento di Biomedicina dell’Università e dell’Ospedale di Basilea (Svizzera), stanno lavorando per mettere a punto nuovi approcci per rendere ancora più mirato il riconoscimento cellulare con l’obiettivo di permettere di rinnovare il sistema ematopoietico di una persona malata di leucemia, distruggendo le cellule malate ma risparmiando quelle sane. La strategia è stata descritta in un articolo pubblicato sulla rivista Nature.

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