La terapia sperimentale CTX310 ha dimostrato di poter modificare efficacemente ANGPTL3, riducendo trigliceridi e lipoproteine a bassa densità con un solo trattamento
In un articolo pubblicato questo mese su The New England Journal of Medicine sono stati presentati i dati di uno studio clinico di Fase I che valuta CTX310, una terapia sperimentale basata su Crispr-Cas9 in vivo. Una singola infusione endovenosa della terapia a base di editing genetico ha portato a riduzioni dose-dipendenti e durature dell'ANGPTL3 circolante, con una riduzione media rispetto al basale del 73%, una riduzione media dei trigliceridi (TG) del 55% e una riduzione media delle lipoproteine a bassa densità (LDL) del 49% alla dose più elevata. Questi dati dimostrano il potenziale di CTX310 nella gestione del colesterolo (e non solo), anche se è importante sottolineare che si tratta di dati relativi alle fasi ancora iniziali della sperimentazione.
Presentato durante una sessione di aggiornamento dell’American Hearth Association (AHA) e pubblicato in contemporanea sulla nota rivista scientifica, lo studio ha come obiettivo la proteina angiopoietina-like3, codificata dal gene ANGPTL3. Questa proteina regola i livelli di TG e di LDL, entrambi fattori di rischio ben noti per la malattia cardiovascolare aterosclerotica. Il dato da cui è partita la strategia terapeutica è che le persone con mutazioni spontanee con perdita di funzione in ANGPLT3 presentano livelli di trigliceridi e di lipoproteine a bassa densità più bassi e un rischio ridotto di malattie cardiovascolari nel corso della vita rispetto a quelli senza tali mutazioni.
CTX310 è una terapia sperimentale sviluppata da CRISPR therapeutics, basata sulla somministrazione, tramite nanoparticelle, lipidiche del sistema Crispr-Cas9 con l’obiettivo di modificare con precisione il gene ANGPTL3 negli epatociti. La terapia è attualmente in fase di sviluppo clinico per i pazienti ad alto rischio cardiovascolare che hanno limitate opzioni terapeutiche efficaci. Di trattamenti a base di CRISPR per colesterolo e trigliceridi avevamo già parlato qui e qui. Infatti, Verve Therapeutics ha fatto da apripista studiando delle nanoparticelle in grado di veicolare nel fegato un correttore di basi (base editing) programmato per cambiare una singola lettera in un gene chiave per la produzione del colesterolo “cattivo”, che in questo caso è PCSK9.
Il trial clinico di Fase I basato su CTX310 è stato condotto in un unico centro clinico in Australia; il protocollo prevedeva la somministrazione della terapia sperimentale a dose crescente per valutarne sicurezza ed efficacia in 15 pazienti tra i 18 e i 70 anni affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH), ipertrigliceridemia grave (sHTG), ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) o dislipidemie miste (TG e LDL elevati) refrattarie alle terapie ipolipemizzanti. Non si sono verificati effetti tossici dose-limitanti correlati a CTX310 e due partecipanti hanno affrontato effetti avversi gravi, anche se è da indagare l’effettiva correlazione (ernia del disco spinale e decesso dopo 179 giorni dal trattamento). La maggior parte dei partecipanti assumeva statine e/o ezetimibe, mentre il 40% assumeva inibitori della PCSK9. La modifica effettuata grazie a CRISPR ha portato a riduzioni rispetto al basale nei livelli di ANGPTL3. La dose più elevata ha determinato una riduzione media del 48,9% del colesterolo LDL e del 55,2% dei trigliceridi, mantenuta per almeno 60 giorni. Sono state inoltre osservate riduzioni medie del 33,4% per l’apolipoproteina B, del 24,1% per il colesterolo HDL e del 49,8% per il colesterolo non-HDL.
Questi risultati sottolineano il potenziale di CTX310 come approccio terapeutico trasformativo per i pazienti con dislipidemia grave o refrattaria. CRISPR Therapeutics sta ora progettando il programma clinico di Fase 1b, dando priorità allo sviluppo per l’ipertrigliceridemia grave e la dislipidemia mista.
