Riprogrammare l’espressione genica senza tagliare il genoma: una nuova strategia basata su CRISPR mira a silenziare la produzione dell’antigene HBsAg nell’epatite B
La forbice molecolare di CRISPR può diventare un “telecomando”: invece di tagliare il DNA, può spegnere o attivare specifici geni modulandone l’espressione. È la versione epigenetica della più nota piattaforma di editing genetico, capace di intervenire sull’attività dei geni senza modificarne la sequenza. La tecnologia è stata sviluppata presso l’SR-Tiget di Milano e ha portato nel 2019 alla nascita dello spin-off Epsilen Bio, successivamente acquisito da nChroma Bio. Ora entra in fase clinica contro l’epatite B, per cui non esiste una terapia in grado di eliminare il virus. A dicembre 2025 nChroma Bio ha ottenuto l’autorizzazione per l’avvio di uno studio clinico di Fase I/II con il candidato CRMA-1001 e, a fine gennaio, ha annunciato la prima somministrazione nei pazienti.
L’HBV E I LIMITI DELLE TERAPIE ATTUALI
L’epatite B cronica colpisce oltre 250 milioni di persone nel mondo ed è responsabile di circa 800.000 decessi ogni anno, principalmente per cirrosi e carcinoma epatocellulare. Le terapie oggi disponibili – analoghi nucleos(t)idici come entecavir e tenofovir – sopprimono efficacemente la replicazione di HBV e rendono il DNA virale non rilevabile nel sangue nella maggior parte dei pazienti. Non eliminano, però, l’antigene di superficie (HBsAg), segno di un’infezione ancora presente e potenzialmente in grado di riattivarsi dopo la sospensione della terapia. La perdita sostenuta di HBsAg rappresenta oggi il principale criterio clinico di cura funzionale.
Negli ultimi anni sono entrate in campo anche le terapie avanzate. L’editing genetico punta a tagliare direttamente il DNA virale, mentre approcci di soppressione trascrizionale mediati da RNA, come siRNA e oligonucleotidi antisenso, riducono l’espressione dei geni del virus. Alcuni di questi programmi sono già in fase clinica e hanno mostrato riduzioni significative di HBsAg; finora, però, nessuna strategia ha indotto una cura funzionale stabile né ha ottenuto un’approvazione regolatoria.
PERCHÉ L'EDITING EPIGENETICO
Entrambi gli approcci illustrati presentano limiti significativi. L’editing genetico introduce rotture a doppio filamento nel DNA, un meccanismo efficace ma potenzialmente associato a effetti off-target e a modifiche indesiderate del genoma. Le “RNA therapies”, al contrario, non alterano la struttura del DNA e agiscono sull’RNA messaggero, ma il loro effetto è per definizione temporaneo e richiede somministrazioni ripetute.
Esiste una terza via: l’editing epigenetico (di cui Osservatorio Terapie Avanzate ha già parlato qui e qui). In questo caso non si modifica la sequenza del DNA, ma se ne regola l’espressione. Attraverso meccanismi come la metilazione del DNA, è possibile silenziare in modo mirato specifici geni senza introdurre rotture o mutazioni permanenti.
Il vantaggio è duplice: evitare i tagli nel genoma tipici dell’editing classico e ottenere un effetto potenzialmente più stabile rispetto alle strategie a RNA, che agiscono solo finché la molecola terapeutica è presente.
CRMA-1001: LA TERAPIA DI EDITING EPIGENETICO CON DOPPIO BERSAGLIO
Tra queste strategie si inserisce CRMA-1001, sviluppata da nChroma Bio. Benché siano già in sviluppo altre terapie basate su CRISPR per l’editing epigenetico, come la candidata sperimentale TUNE-401 prodotta da Tune Therapeutics, CRMA-1001 è la prima piattaforma di questo tipo a entrare in sperimentazione clinica nell’ambito dell’epatite B.
Il farmaco utilizza una Cas9 cataliticamente inattiva (dCas9) fusa a domini effettori epigenetici. Guidata verso sequenze specifiche del virus, la piattaforma induce una metilazione mirata del DNA e il silenziamento trascrizionale, senza introdurre tagli nel genoma. La terapia è progettata per colpire due bersagli distinti: il cccDNA, una piccola molecola circolare di DNA virale che persiste nel nucleo come entità separata (forma episomale), e il DNA virale integrato nei cromosomi dell’ospite. Il cccDNA costituisce il principale serbatoio dell’infezione e può riattivare la replicazione virale dopo la sospensione delle terapie. Il DNA integrato, pur non producendo particelle virali complete, può continuare a generare l’antigene di superficie (HBsAg), mantenendone la presenza nel sangue.
La persistenza di HBsAg non è solo un marcatore dell’infezione cronica: contribuisce a indebolire la risposta immunitaria contro il virus ed è associata a un maggiore rischio di progressione verso cirrosi, insufficienza epatica e carcinoma epatocellulare. Colpire simultaneamente cccDNA e sequenze integrate significa quindi intervenire alla radice della persistenza virale e puntare a una cura funzionale dell’infezione.
I DATI PRECLINICI
I dati preclinici, presentati al The Liver Meeting a novembre 2025, hanno mostrato nei modelli murini una riduzione fino a 1.000 volte dei livelli di HBsAg, con un effetto mantenuto per almeno sei mesi. Alla dose più alta, fino al 90% degli animali trattati presentava livelli non rilevabili sia di HBsAg sia di DNA virale.
Nei primati non umani la piattaforma non è stata testata direttamente contro l’HBV, per la difficoltà di riprodurre un modello stabile e controllato di infezione cronica. I ricercatori hanno invece utilizzato come bersaglio il gene epatico PCSK9, scelto come modello surrogato perché è espresso nel fegato, facilmente misurabile nel sangue e già noto come target terapeutico.
In questo modo è stato possibile valutare in modo affidabile la capacità del sistema di raggiungere il fegato e silenziare un gene in modo duraturo in un organismo più simile a quello umano. Una singola somministrazione ha determinato una riduzione dell’espressione genica mantenuta per oltre un anno, con un profilo di biodistribuzione, specificità e sicurezza considerato accettabile, a supporto della possibile applicazione clinica nell’uomo.
LO STUDIO CLINICO
Il trial di Fase I/II ha ottenuto l’autorizzazione a Hong Kong e sarà condotto sotto la guida di Man-Fung Yuen della The University of Hong Kong. Si tratta di una fase iniziale, progettata per definire il profilo di sicurezza nell’uomo e raccogliere i primi segnali preliminari di efficacia. Gli endpoint primari riguarderanno sicurezza e tollerabilità, mentre tra gli obiettivi esplorativi sarà valutata anche l’attività antivirale, inclusa la riduzione dei livelli di HBsAg.
L’azienda ha annunciato che la prima somministrazione è avvenuta a sei settimane dall’autorizzazione regolatoria, segnando un avvio rapido del programma clinico. Successivamente sono state ottenute ulteriori autorizzazioni in Nuova Zelanda e nel Regno Unito, consentendo l’attivazione di nuovi centri e l’arruolamento dei pazienti in un programma clinico multicentrico e internazionale.
È ancora presto per parlare ma se i risultati saranno buoni, CRMA-1001 potrebbe contribuire a definire l’editing epigenetico come una piattaforma terapeutica distinta sia dall’editing genomico permanente sia dalle terapie a RNA.
