Manifattura

La produzione delle terapie avanzate: una sfida per i prossimi decenni

La rivoluzione delle terapie avanzate è ormai in atto e coinvolge tutti i parametri relativi al loro sviluppo: dalla ricerca di base alla ricerca clinica, passando dalla produzione fino all’ambito regolatorio. La natura innovativa di queste terapie è strettamente correlata alla loro complessità, parliamo infatti di farmaci “vivi” composti da geni, cellule e tessuti, spesso ideati su misura per il singolo paziente o per nicchie di pazienti. Il cambio di paradigma nella medicina ad opera di questi farmaci pone l’accento da una parte sulla qualità dei prodotti e dall’altra sul loro costo.   

La produzione - o manifattura - delle terapie avanzate è l’anello di congiunzione tra la prova di concetto che si ha con gli studi iniziali, in vitro e in vivo, condotti in laboratorio e la sperimentazione clinica nell’uomo. È un passaggio fondamentale per garantire al paziente un prodotto sicuro e di assoluta qualità. A differenza dei farmaci “classici”, che si basano sulla sintesi chimica, le terapie avanzate non possono essere sterilizzate. La sterilizzazione di un frammento di DNA o di una cellula equivarrebbe alla distruzione del prodotto. Ed è proprio la loro natura innovativa che rende la manifattura delle terapie avanzate un settore molto complesso che richiede siti produttivi di alta qualità che lavorino seguendo alla lettera le norme di buona fabbricazione (GMP, “Good Manufacturing Practices”), dotati di strumentazione di ultima generazione e, soprattutto, tempo e soldi. 

Le sfide nel campo della produzione delle terapie avanzate sono a più livelli: dallo sviluppo iniziale ai test di sicurezza ed efficacia, dalla produzione dei vettori all’aspetto regolatorio. Gli impianti di produzione, più simili a grandi laboratori hitech che a stabilimenti industriali, dovranno aumentare in numero e produttività per rispondere alle necessità attuali. Il settore è, infatti, in crescita esponenziale, molte terapie avanzate sono in fase di approvazione e oltre mille sperimentazioni cliniche sono in corso nel mondo intero.

L’obiettivo è quello di far progredire questo settore e sviluppare innovative terapie destinate a un gruppo sempre più ampio di pazienti e in grado di trattare malattie più comuni. Un trend che è ben rappresentato dall’avvento delle terapie a base di cellule CAR-T in ambito oncologico.

 

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Manifattura

Gli elaborati ingranaggi del processo manifatturiero stanno portando alla luce ostacoli che certe aziende di nuova generazione potrebbero contribuire a superare 

Come evidenziato dal retreAT, il progetto di policy shaping di Osservatorio Terapie Avanzate, la sostenibilità delle terapie avanzate - mantra di questi ultimi anni - passa anche dall’ottimizzazione della produzione di questi innovativi ma complessi farmaci. Sta infatti crescendo l’attenzione rivolta al tema del processo manifatturiero, strettamente vincolato a quello della creazione di nuovi accordi tra le startup che sviluppano un candidato farmaco e i produttori che oltre a seguirne la produzione si occupano anche di alcuni aspetti della loro distribuzione. Tuttavia, l’impennata degli studi clinici riguardanti prodotti di terapia genica e cellulare sta superando le capacità produttive dei componenti essenziali di questi processi terapeutici dilatandone i tempi di sviluppo e allungandone il cammino verso il mercato (e di conseguenza verso i pazienti).

DNA

Dalla ricerca in laboratorio alla sperimentazione clinica, passando dalla produzione. Questa è la storia (tutta italiana) di come nasce una terapia avanzata 

Un tumore aggressivo per il quale non esiste ancora un trattamento efficace e una terapia genica, originata da un filone di ricerca italiano, che grazie all’accordo tra due realtà - AGC Biologics e Genenta Science - sta procedendo nel suo cammino di sviluppo. Sono questi i protagonisti di una storia “made in Italy”, pervasa dall’intenso desiderio di bucare la coltre di nuvole scure che grava su parte dell’imprenditoria italiana, dando una nuova speranza alle persone affette da glioblastoma multiforme per cui oggi non sono disponibili cure risolutive. La raccontano all’Osservatorio Terapie Avanzate Luca Alberici e Sabrina Cazzaniga, rispettivamente CEO e Direttore GMP Manufacturing e Qualified Person di AGC Biologics, insieme a Pierluigi Paracchi, co-fondatore e CEO di Genenta.

Coltura cellulare

Le modalità di produzione sono un elemento chiave per implementarne l'utilizzo e superare i problemi di costo e disponibilità. Accademie ed aziende stanno esplorando nuove soluzioni 

Per quale motivo le terapie a base di cellule CAR-T - incluse tra le terapie avanzate (ATMP) a più alto potenziale di crescita - sono percepite come un pianeta così difficile da raggiungere, seppure ben visibile dalla nostra prospettiva? Solo nell’ultimo decennio le CAR-T hanno tirato la volata alle ATMP, giungendo sul mercato con prodotti destinati a trattare linfomi e leucemie che non davano speranza ai malati. Cosa impedisce di considerarle un bene sostenibile e facilmente disponibile? La risposta è nei meandri dei processi produttivi e nella cascata di conseguenze che essi riversano sul risultato finale. Ecco perché molte aziende, e non solo, stanno esplorando soluzioni che spaziano dall’automazione allo sviluppo di prodotti “off-the-shelf”.

Trapianto

Un’innovativa tecnologia per la selezione diretta dei linfociti T virus-specifici consente di ridurre le variabili in una procedura lunga e complessa garantendo una elevata standardizzazione

Il Citomegalovirus (CMV) e il virus di Epstein-Barr (EBV) sono causa di infezioni non particolarmente pericolose, laddove si osservi una risposta immunitaria ben sostenuta dai linfociti T. Quando, invece, questi ultimi vengono a mancare, le cose si fanno più serie: è il caso di coloro che dopo aver ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (ad esempio, per il trattamento di una leucemia) si ritrovano privi di difese immunitarie, ovvero sono immunocompromessi. Secondo le stime, tra l’1 e il 5% dei 14mila pazienti che, ogni anno in Europa si sottopongono a questa procedura, sono a rischio di sviluppare un’infezione virale resistente al trattamento, con tassi di mortalità che arrivano fino al 40%. Ma un’interessante soluzione al problema arriva dalle terapie avanzate. Ne abbiamo parlato con la dott.ssa Li Pira dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma.

Terapie avanzate

L’industria biotecnologica ha bisogno di impianti dedicati alle terapie geniche e cellulari. La richiesta aumenta e in futuro la produzione dovrà essere sempre più automatizzata

Il settore è in crescita esponenziale, molte terapie avanzate sono in fase di approvazione e oltre mille sperimentazioni cliniche sono in corso nel mondo intero. Secondo alcune stime entro il 2030 saranno lanciate fino a 60 nuove terapie cellulari e geniche. Tuttavia, sebbene il progresso nel campo delle biotecnologie sia un fattore positivo, la complessità nella produzione e nella gestione delle terapie è indiscutibile e bisognerà trovare al più presto una soluzione praticabile. Le sfide ci sono a ogni livello: dallo sviluppo iniziale ai test di sicurezza ed efficacia, dalla produzione dei vettori all’aspetto regolatorio. Gli impianti di produzione, più simili a grandi laboratori che a stabilimenti industriali, dovranno aumentare in numero e produttività per rispondere alle necessità attuali.

La conoscenza del DNA ha portato alla scoperta di tecniche in grado di correggere i difetti della doppia elica. Adesso si lavora per rendere stabili e sicure le terapie basate sulle cellule dei pazienti

Ogni rivoluzione che si rispetti ha un suo preciso punto d’origine: più di cento anni fa i primi modelli atomici di Rutherford e Bohr hanno cambiato il modo di concepire la fisica e solo pochi anni dopo Watson e Crick - grazie al contributo di Rosalind Franklin con la scoperta della famosa struttura a doppia elica del DNA hanno sancito la nascita della biologia molecolare.

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