Le terapie che hanno come bersaglio l'RNA, “RNA targeted therapies” in gergo scientifico, sono per lo più strategie basate su corte molecole di RNA o di DNA che agiscono modulando l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) mediante il meccanismo di “RNA interference” o di regolazione dello “splicing” (un processo di maturazione del mRNA). Sono terapie molto innovative ma non rientrano nella definizione tecnica di Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP), quindi non sono terapie avanzate. Restano comunque tra le tecnologie più rilevanti in ambito biotecnologico.

L’RNA messaggero è la molecola addetta a veicolare le istruzioni contenute nel genoma per far si che siano trasformate nel prodotto finale funzionante: le proteine. Riuscire a modulare l’mRNA in maniera precisa ed efficace permette quindi di regolare l’espressione del prodotto di un gene senza cambiare il codice genetico originario. Differenziandosi così dalla terapia genica e dall’editing genomico che hanno l’obiettivo di correggere il difetto genetico agendo direttamente sul DNA.

Le corte molecole di RNA o di DNA, chiamate oligonucleotidi, agiscono riconoscendo e appaiandosi alla sequenza bersaglio dell’mRNA. L’effetto è di silenziare, ovvero spegnere, completamente il gene o modularne l’espressione in maniera più sottile. Nel primo caso si parla di RNA interference o di “silencing”: l’appaiamento con la molecola di RNA (chiamata “small interfering RNA” o siRNA) o di DNA (oligonucleotide antisenso) favorisce la degradazione dell’mRNA target prima che questo venga tradotto in proteina. Nel secondo caso, invece, la molecola antisenso (che può essere formata sia da RNA che da DNA) agisce in maniera più complessa andando ad interferire con lo splicing, il che può risultare in una modulazione dell’espressione della proteina o in un prodotto alternativo leggermente diverso dall’originale.

I vantaggi delle terapie che hanno come bersaglio l’RNA sono la reversibilità, poiché non viene modificato direttamente il DNA, la specificità con cui agiscono le molecole “interfering” o “antisenso” e la facilità con cui vengono disegnate e sintetizzate.

Agire sull’RNA aumenta in maniera considerevole il numero e la tipologia di target che possono essere bersagliati a scopi terapeutici. Infatti, è possibile disegnare molecole dirette contro sequenze di RNA che codificano per proteine strutturali o fattori di trascrizione, ma anche verso RNA non codificanti ma comunque coinvolti in processi fisiopatologici come i microRNA. Attualmente sono state sviluppate, o sono in via di sviluppo, terapie per malattie metaboliche, neuromuscolari e neurodegenerative, infettive, cardiovascolari e tumorali.

Approvazione della FDA

Dopo aver ottenuto la Priority Review a novembre 2019, risdiplam ha ora ottenuto l’approvazione da parte della FDA e le domande di autorizzazione sono in esame in diversi Paesi

A inizio agosto la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato il farmaco risdiplam (con il nome commerciale Evrysdi™) - sviluppato grazie alla collaborazione di Roche, PTC Therapeutics e SMA Foundation - per il trattamento dei pazienti di età pari o superiore a due mesi con atrofia muscolare spinale (SMA), una rara e spesso fatale malattia genetica. Risdiplam è la seconda terapia su RNA ad essere approvata negli Stati Uniti per la SMA ed è il primo farmaco autorizzato per questa patologia ad essere somministrato per via orale, come si farebbe con uno sciroppo.

RNA

Il trial, di Fase I/II, si svolge negli Stati Uniti per valutare la sicurezza e l’efficacia di AMT-130, terapia sperimentale sviluppata da UniQure. Sono stati trattati i primi due pazienti

La corsa allo sviluppo di una terapia efficace contro la malattia di Huntington sembra essere entrata nel vivo con l’annuncio da parte della casa farmaceutica olandese UniQure del trattamento dei primi due pazienti affetti dalla patologia all’interno di una sperimentazione clinica incentrata su AMT-130. Questa innovativa terapia su RNA è stata sviluppata implementando una piattaforma tecnologica modulare, già validata anche per la messa a punto di terapie contro l’emofilia A e B, la malattia di Fabry e l’atassia spinocerebellare di tipo 3 (SCA3), e potrebbe costituire un punto di svolta nell’approccio ad una patologia neurodegenerativa quale la malattia di Huntington, per la quale attualmente non esistono cure.

Stefania Corti

Se per le forme genetiche le prime terapie sono in fase clinica, si stanno compiendo progressi anche per quelle sporadiche. Ce ne parla la prof.ssa Stefania Corti del Centro Dino Ferrari di Milano.

La ricerca per trovare una cura alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA), percorre sempre più le strade delle terapie avanzate, passando soprattutto per le terapie su RNA e le terapie geniche. Il successo degli oligonucleotidi antisenso (ASO), prima terapia approvata per un’altra malattia del motoneurone, l’atrofia muscolare spinale (SMA) e della terapia genica, arrivata in Europa sempre per la SMA, proprio lo scorso maggio, rafforzano l’idea che questa sia la strada giusta anche per le forme genetiche di SLA. Nel frattempo si stanno portando avanti altri approcci anche per le altre forme di SLA, quelle sporadiche, come conferma un lavoro finanziato da AriSLA e pubblicato lo scorso aprile su Progress in Neurobiology. Una notizia in più con cui è stato festeggiato il 21 giugno, la Giornata Mondiale sulla SLA.

Batten Day 2020

Il Batten Day 2020 offre l’occasione di parlare delle terapie personalizzate, portando come esempio milasen, farmaco destinato ad una sola bambina affetta da malattia di Batten

Domani, 9 giugno 2020, si celebra il #BattenDay2020, la Giornata Internazionale per la consapevolezza sulla malattia di Batten: il tema di quest’anno, “Come Together”, sottolinea l’impegno di pazienti e famiglie, che si stanno unendo per sensibilizzare l’opinione pubblica su questa patologia. Qualche mese fa, Osservatorio Terapie Avanzate pubblicava un approfondimento su milasen, il primo farmaco basato sugli oligonucleotidi antisenso progettato e prodotto per una sola bambina affetta proprio dalla malattia di Batten, la piccola Mila. Lo studio su milasen, pubblicato sul The New England Journal of Medicine, ha aperto un dibattito bioetico non ancora risolto e i molteplici interrogativi sulla medicina personalizzata restano ancora con poche risposte. Mila è stato il primo esempio, ma altre famiglie stanno cercando di seguire un percorso simile. Tra queste c’è quella di Lydia, bambina colpita da una mutazione genetica casuale che le causerà in poco tempo gravi disabilità.

Michela Denti

Al CIBIO di Trento si punta sul meccanismo di interferenza a RNA per contrastare patologie come la demenza fronto-temporale. Ne parliamo con la prof.ssa Michela Denti, coordinatrice della ricerca

Quando viene illustrato il dogma della biologia molecolare, con il passaggio dell’informazione genetica dagli acidi nucleici alle proteine, a guadagnarsi il ruolo dell’attore protagonista è sempre il DNA. In maniera analoga quando si discute di terapia genica o di editing genomico, il primo pensiero corre subito alle modifiche del DNA. Tutto questo a discapito dell’RNA, molecola di indiscusso valore che negli ultimi due decenni ha raggiunto una grande notorietà grazie anche allo sviluppo di un nuovo settore terapeutico basato sul meccanismo di interferenza a RNA. Le sue applicazioni cliniche stanno conquistando l’interesse di vari gruppi di ricerca, come quello coordinato dalla prof.ssa Michela Denti, del CIBIO di Trento, che da più di dieci anni si occupa di malattie neurodegenerative.

cellule tumorali

Sviluppato un sistema per far entrare in maniera efficace i farmaci a RNA nelle cellule tumorali. Lo studio della Lund University, in Svezia, è stato pubblicato su Nature Communications.

C’è una nuova classe di farmaci che sta emergendo per la potenzialità di curare malattie dovute a difetti genetici. Sono le terapie che hanno come bersaglio l’RNA, due delle quali sono già state approvate: una per la cura della amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR) e l’altra per la porfiria epatica acuta. Altre, come quella per la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), sono tuttora in fase di ricerca preclinica. C’è però una sfida, ancora in parte da affrontare, che riguarda la consegna delle molecole di RNA nelle cellule dove hanno effetto. Per superare questo problema i ricercatori della Lund University in Svezia hanno sviluppato un sistema che si è rivelato efficace anche per far arrivare i farmaci a RNA nei tumori.

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