Le terapie che hanno come bersaglio l'RNA, “RNA targeted therapies” in gergo scientifico, sono per lo più strategie basate su corte molecole di RNA o di DNA che agiscono modulando l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) mediante il meccanismo di “RNA interference” o di regolazione dello “splicing” (un processo di maturazione del mRNA).

L’RNA messaggero è la molecola addetta a veicolare le istruzioni contenute nel genoma per far si che siano trasformate nel prodotto finale funzionante: le proteine. Riuscire a modulare l’mRNA in maniera precisa ed efficace permette quindi di regolare l’espressione del prodotto di un gene senza cambiare il codice genetico originario. Differenziandosi così dalla terapia genica e dall’editing genomico che hanno l’obiettivo di correggere il difetto genetico agendo direttamente sul DNA.

Le corte molecole di RNA o di DNA, chiamate oligonucleotidi, agiscono riconoscendo e appaiandosi alla sequenza bersaglio dell’mRNA. L’effetto è di silenziare, ovvero spegnere, completamente il gene o modularne l’espressione in maniera più sottile. Nel primo caso si parla di RNA interference o di “silencing”: l’appaiamento con la molecola di RNA (chiamata “small interfering RNA” o siRNA) o di DNA (oligonucleotide antisenso) favorisce la degradazione dell’mRNA target prima che questo venga tradotto in proteina. Nel secondo caso, invece, la molecola antisenso (che può essere formata sia da RNA che da DNA) agisce in maniera più complessa andando ad interferire con lo splicing, il che può risultare in una modulazione dell’espressione della proteina o in un prodotto alternativo leggermente diverso dall’originale.

I vantaggi delle terapie che hanno come bersaglio l’RNA sono la reversibilità, poiché non viene modificato direttamente il DNA, la specificità con cui agiscono le molecole “interfering” o “antisenso” e la facilità con cui vengono disegnate e sintetizzate.

Agire sull’RNA aumenta in maniera considerevole il numero e la tipologia di target che possono essere bersagliati a scopi terapeutici. Infatti, è possibile disegnare molecole dirette contro sequenze di RNA che codificano per proteine strutturali o fattori di trascrizione, ma anche verso RNA non codificanti ma comunque coinvolti in processi fisiopatologici come i microRNA. Attualmente sono state sviluppate, o sono in via di sviluppo, terapie per malattie metaboliche, neuromuscolari e neurodegenerative, infettive, cardiovascolari e tumorali.

Grafica della sperimentazione di milasen

La terapia antisenso porta il nome della bambina affetta dalla grave malattia genetica. Un grande successo scientifico ma le considerazioni da fare sono molte

Milasen: un farmaco studiato, progettato e prodotto al Boston Children’s Hospital per una sola bambina al mondo, la piccola Mila Makovec, da cui deriva il nome del farmaco. Il processo per arrivare al farmaco è stato pubblicato lo scorso 9 ottobre su The New England Journal of Medicine e la notizia ha fatto rapidamente il giro del mondo. Ma di cosa si tratta esattamente?

Dopo un infarto, le cellule del muscolo cardiaco smettono di contrarsi, con conseguente scompenso cardiaco. L’azione di piccoli RNA potrebbero “risvegliarle”.

Un gruppo di ricerca internazionale, guidato da due italiani, ha individuato una terapia genica basata su un microRNA sintetico in grado di stimolare la rigenerazione cardiaca in seguito a infarto, permettendo la replicazione delle cellule muscolari del cuore e, di conseguenza, la riduzione del danno. Gli esperimenti sui modelli animali dureranno almeno 6 mesi e, nel caso funzionassero, si partirà con l'idea di pianificare uno studio clinico. In 3-5 anni si potrebbe pensare di riuscire ad avviare un primo trial clinico sull’uomo.

Marika Pane, Responsabile del Centro Nemo Pediatrico del Policlinico Gemelli di Roma

Da nusinersen a risdiplam. Le strategie terapeutiche che hanno come target l’RNA stanno cambiando il panorama terapeutico di una malattia fino a qualche anno fa considerata incurabile

La misura del cambiamento che sta investendo le possibilità di trattamento dell’atrofia muscolare spinale (SMA) si può riassumere nelle parole della dott.ssa Marika Pane, Responsabile del Centro Nemo Pediatrico del Policlinico Gemelli di Roma, la quale afferma di aver in cura bambini affetti da SMA1 (la forma più grave della patologia) che riescono a parlare.

Dopo la rivoluzione di CRISPR, l’RNA è il nuovo obiettivo della ricerca sull’editing. Potrebbe offrire dei vantaggi rispetto alle modifiche fatte sul DNA.

L’RNA è la molecola responsabile del trasferimento dell’informazione genetica dal DNA alle proteine. Quando si parla di editing dell’RNA, ci si riferisce a una serie di tecniche che possono modificare le sequenze di RNA dopo la trascrizione da DNA e prima della traduzione in proteina, con conseguenze sull’attività cellulare e sull’organismo. Un articolo, pubblicato su Chemical & Engineering News (C&EN), illustra come questa tecnica stia guadagnato terreno nei laboratori accademici e delle start up di tutto il mondo.

Ridurre i livelli della proteina huntingtina per combattere la malattia: questo l’obiettivo di una sperimentazione clinica avviata a livello internazionale

È in avvio lo studio clinico globale e multicentrico di Fase III (GENERATION HD1), sponsorizzato da Roche, con la molecola RG6042: un oligonucleotide antisenso precedentemente noto come IONIS-HTTRx. Il trial ha l’obiettivo di testare se il farmaco sperimentale possa rallentare la progressione della malattia di Huntington (HD), migliorando le capacità motorie, funzionali e cognitive dei pazienti.

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Uno studio statunitense dimostra le potenzialità di piccole molecole di RNA ingegnerizzate per lo sviluppo di terapie avanzate dedicate alle malattie causate da mutazioni nonsenso

Un nuovo approccio recentemente sviluppato per il possibile trattamento di alcune malattie genetiche utilizza molecole di RNA artificiali, chiamate RNA di trasferimento di anticodone o ACE-tRNA, che impediscono il rilevamento di segnali di arresto anomali nelle sequenze di un gene. Ciò si traduce nella produzione di proteine funzionali di lunghezza normale in sostituzione alle versioni difettose più brevi associate alle diverse patologie. Lo studio, portato avanti dal gruppo di ricerca guidato da Christopher Ahern, PhD presso l’University of Iowa - Carver College of Medicine, è stato pubblicato sulla rivista scientifica Nature Communications.

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