Le terapie che hanno come bersaglio l'RNA, “RNA targeted therapies” in gergo scientifico, sono per lo più strategie basate su corte molecole di RNA o di DNA che agiscono modulando l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) mediante il meccanismo di “RNA interference” o di regolazione dello “splicing” (un processo di maturazione del mRNA). Sono terapie molto innovative ma non rientrano nella definizione tecnica di Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP), quindi non sono terapie avanzate. Restano comunque tra le tecnologie più rilevanti in ambito biotecnologico.

L’RNA messaggero è la molecola addetta a veicolare le istruzioni contenute nel genoma per far si che siano trasformate nel prodotto finale funzionante: le proteine. Riuscire a modulare l’mRNA in maniera precisa ed efficace permette quindi di regolare l’espressione del prodotto di un gene senza cambiare il codice genetico originario. Differenziandosi così dalla terapia genica e dall’editing genomico che hanno l’obiettivo di correggere il difetto genetico agendo direttamente sul DNA.

RNA INTERFERENCE O SPLICING?

Le corte molecole di RNA o di DNA, chiamate oligonucleotidi, agiscono riconoscendo e appaiandosi alla sequenza bersaglio dell’mRNA. L’effetto è di silenziare, ovvero spegnere, completamente il gene o modularne l’espressione in maniera più sottile. Nel primo caso si parla di RNA interference o di “silencing”: l’appaiamento con la molecola di RNA (chiamata “small interfering RNA” o siRNA) o di DNA (oligonucleotide antisenso) favorisce la degradazione dell’mRNA target prima che questo venga tradotto in proteina. Nel secondo caso, invece, la molecola antisenso (che può essere formata sia da RNA che da DNA) agisce in maniera più complessa andando ad interferire con lo splicing, il che può risultare in una modulazione dell’espressione della proteina o in un prodotto alternativo leggermente diverso dall’originale.

I vantaggi delle terapie che hanno come bersaglio l’RNA sono la reversibilità, poiché non viene modificato direttamente il DNA, la specificità con cui agiscono le molecole “interfering” o “antisenso” e la facilità con cui vengono disegnate e sintetizzate. Agire sull’RNA aumenta in maniera considerevole il numero e la tipologia di target che possono essere bersagliati a scopi terapeutici. Infatti, è possibile disegnare molecole dirette contro sequenze di RNA che codificano per proteine strutturali o fattori di trascrizione, ma anche verso RNA non codificanti ma comunque coinvolti in processi fisiopatologici come i microRNA. Attualmente sono state sviluppate, o sono in via di sviluppo, terapie per malattie metaboliche, neuromuscolari e neurodegenerative, infettive, cardiovascolari e tumorali.

Commissione europea

L’approvazione, che fa seguito al parere positivo espresso dall’EMA un mese fa, riguarda il trattamento della forma più comune di SMA in pazienti dai 2 mesi di vita in su

Quelli che stiamo attraversando sono giorni di alti e bassi e densi di emozioni, sia negative che positive, non solo sul fronte pandemia COVID-19 ma anche in altri ambiti terapeutici. Lo sanno bene l’azienda farmaceutica Roche e alcune comunità di pazienti, dal momento che a pochi giorni dalla delusione per l’interruzione dello studio Generation HD1 dedicato alla malattia di Huntington ci si trova a vivere la gioia per l’approvazione da parte della Commissione Europea (CE) di risdiplam: il farmaco a somministrazione orale che agisce sullo splicing del gene SMN2 per trattare l’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) causata dalle mutazioni del cromosoma 5q che causano una carenza della proteina SMN. Una rivincita per le terapie su RNA.

Terapie personalizzate

L’ente regolatorio statunitense si sta muovendo per andare verso lo sviluppo dei “n-of-1 treatment”, farmaci costruiti su misura per ciascun paziente

Ci sono malattie che sono molto più che rare: mutazioni che colpiscono pochissime persone in tutto il mondo, in alcuni casi soltanto una. Un esempio è quello di Mila, bambina affetta da una particolare mutazione collegata alla malattia di Batten per la quale è stato creato il primo farmaco su misura, il milasen (di cui abbiamo parlato QUI). Mila è stata la prima persona al mondo a ricevere un farmaco personalizzato e autorizzato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense: questo è a tutti gli effetti un primo modello di studio per rendere sempre più accessibili i cosiddetti “n-of-1 treatment.

Vaccino contro COVID-19

La nuova tecnologia alla base dei primi vaccini contro il virus SARS-CoV-2 ha il potenziale di curare anche altre infezioni virali, come l’HIV, o malattie genetiche come l’anemia falciforme

Certe volte il tempismo è tutto, soprattutto durante una pandemia come quella dell’attuale coronavirus. Nonostante tutti i ritardi e la disorganizzazione durante questi 12 mesi di emergenza sanitaria, la messa a punto di una nuova e promettente tecnologia – quella dell’RNA messaggero (mRNA) per lo sviluppo di vaccini anti COVID-19 - è arrivata proprio nel momento del bisogno. In realtà la scienza non si improvvisa, la ricerca sul fronte di farmaci basati sul mRNA nasce oltre 20 anni fa, ma prima del 2020 e dell’immissione sul mercato dei primi vaccini anti COVID-19 questa tecnologia non aveva raggiunto l’applicazione clinica. E ora che la via è aperta, la nuova strategia sembra essere molto promettente anche per altre malattie, come l’anemia falciforme e l’AIDS, per citarne alcune.

Atrofia muscolare spinale

Il CHMP dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha emesso un’opinione positiva sul farmaco ad uso orale già autorizzato negli Stati Uniti per l’atrofia muscolare spinale

In una situazione affannosa e complicata come quella imposta ormai da un anno dalla pandemia, le prospettive mutano e gli sforzi devono essere implementati per quei malati che hanno sempre più difficoltà ad accedere agli ospedali e alle terapie per loro indispensabili. Ed è in questa direzione che va la decisione dell’EMA presa lo scorso 26 febbraio riguardo alla richiesta di Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) di risdiplam (con il nome commerciale Evrysdi): un farmaco per somministrazione orale che agisce a livello dell’mRNA ed è indicato per il trattamento di pazienti con atrofia muscolare spinale (SMA) di tipo 1, 2 o 3 di età pari o superiore a 2 mesi e che abbiano da una a quattro copie del gene SMN2.

Neuroni

Una nuova strategia per veicolare gli RNA interferenti direttamente nel cervello e silenziare il gene BACE1, coinvolto nell’insorgenza della malattia. Lo studio è stato condotto in modelli animali

E se l’Alzheimer si potesse curare con la strategia del “cavallo di Troia” della terapia genica ma senza vettori virali? È quello su cui stanno lavorando i ricercatori della Nankai University e dell'Henan University, entrambe in Cina, sviluppando un nuovo sistema di “nanodelivery”, cioè di consegna della terapia in un preciso punto target con nanoparticelle non virali. Obiettivo: trasportare nel cervello RNA interferenti (siRNA) in grado di silenziare l’attività del gene BACE1, coinvolto nell’insorgenza della patologia. La strategia ha mostrato risultati promettenti – su modelli animali – e lo studio è stato pubblicato lo scorso ottobre sulla rivista scientifica Science.

Approvazione della FDA

Dopo aver ottenuto la Priority Review a novembre 2019, risdiplam ha ora ottenuto l’approvazione da parte della FDA e le domande di autorizzazione sono in esame in diversi Paesi

A inizio agosto la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato il farmaco risdiplam (con il nome commerciale Evrysdi™) - sviluppato grazie alla collaborazione di Roche, PTC Therapeutics e SMA Foundation - per il trattamento dei pazienti di età pari o superiore a due mesi con atrofia muscolare spinale (SMA), una rara e spesso fatale malattia genetica. Risdiplam è la seconda terapia su RNA ad essere approvata negli Stati Uniti per la SMA ed è il primo farmaco autorizzato per questa patologia ad essere somministrato per via orale, come si farebbe con uno sciroppo.

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