Le terapie che hanno come bersaglio l'RNA, “RNA targeted therapies” in gergo scientifico, sono per lo più strategie basate su corte molecole di RNA o di DNA che agiscono modulando l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) mediante il meccanismo di “RNA interference” o di regolazione dello “splicing” (un processo di maturazione del mRNA). Sono terapie molto innovative ma non rientrano nella definizione tecnica di Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP), quindi non sono terapie avanzate. Restano comunque tra le tecnologie più rilevanti in ambito biotecnologico.

L’RNA messaggero è la molecola addetta a veicolare le istruzioni contenute nel genoma per far si che siano trasformate nel prodotto finale funzionante: le proteine. Riuscire a modulare l’mRNA in maniera precisa ed efficace permette quindi di regolare l’espressione del prodotto di un gene senza cambiare il codice genetico originario. Differenziandosi così dalla terapia genica e dall’editing genomico che hanno l’obiettivo di correggere il difetto genetico agendo direttamente sul DNA.

RNA INTERFERENCE O SPLICING?

Le corte molecole di RNA o di DNA, chiamate oligonucleotidi, agiscono riconoscendo e appaiandosi alla sequenza bersaglio dell’mRNA. L’effetto è di silenziare, ovvero spegnere, completamente il gene o modularne l’espressione in maniera più sottile. Nel primo caso si parla di RNA interference o di “silencing”: l’appaiamento con la molecola di RNA (chiamata “small interfering RNA” o siRNA) o di DNA (oligonucleotide antisenso) favorisce la degradazione dell’mRNA target prima che questo venga tradotto in proteina. Nel secondo caso, invece, la molecola antisenso (che può essere formata sia da RNA che da DNA) agisce in maniera più complessa andando ad interferire con lo splicing, il che può risultare in una modulazione dell’espressione della proteina o in un prodotto alternativo leggermente diverso dall’originale.

I vantaggi delle terapie che hanno come bersaglio l’RNA sono la reversibilità, poiché non viene modificato direttamente il DNA, la specificità con cui agiscono le molecole “interfering” o “antisenso” e la facilità con cui vengono disegnate e sintetizzate. Agire sull’RNA aumenta in maniera considerevole il numero e la tipologia di target che possono essere bersagliati a scopi terapeutici. Infatti, è possibile disegnare molecole dirette contro sequenze di RNA che codificano per proteine strutturali o fattori di trascrizione, ma anche verso RNA non codificanti ma comunque coinvolti in processi fisiopatologici come i microRNA. Attualmente sono state sviluppate, o sono in via di sviluppo, terapie per malattie metaboliche, neuromuscolari e neurodegenerative, infettive, cardiovascolari e tumorali.

DNA

Sono significativi i miglioramenti nei bambini trattati precocemente con la terapia genica, e le terapie su RNA confermano il mantenimento dei benefici motori a lungo termine 

All’inizio degli anni Duemila i capitoli dei libri di genetica o di patologia clinica dedicati all’atrofia muscolare spinale (SMA) la descrivevano come una grave patologia neuromuscolare senza prospettive di cura. Ma in questi ultimi anni i progressi nel campo della ricerca hanno fatto passi da gigante e hanno portato a ben tre terapie attualmente disponibili per i pazienti in Europa e in Italia: stiamo parlando della terapia genica e delle terapie su RNA, protagoniste di un’entusiasmante pagina di storia della medicina che Osservatorio Terapie Avanzate ha di recente illustrato nel media tutorial dedicato proprio al presente e al futuro delle terapie avanzate. Gli ultimi dati di queste terapie sono stati presentati a metà marzo alla Conferenza Scientifica e Clinica 2022 della Muscular Dystrophy Association (MDA).

Neurone

L’ approccio utilizzato si chiama TANGO ed è basato sull’utilizzo degli oligonucleotidi antisenso per contrastare questa grave forma di encefalopatia epilettica. I risultati preliminari sono incoraggianti

Più dell'85% dei bambini e degli adulti con diagnosi di sindrome di Dravet, una forma di encefalopatia epilettica refrattaria, hanno una mutazione in un gene noto come SCN1A. Quest’ultimo, che codifica per la subunità alfa del canale del sodio Nav1, è fondamentale per il funzionamento del canale che permette il movimento degli ioni sodio tra i neuroni e controlla i messaggi elettrici nel cervello. Se il gene è mutato e il canale è difettoso (o vi sono pochi canali funzionanti), la persona colpita soffrirà della sindrome di Dravet. La terapia sviluppata con la piattaforma TANGO, ora in studio su modello animale, utilizza oligonucleotidi antisenso (ASO) per aumentare la produzione della proteina SCN1A. Lo studio è stato pubblicato a gennaio su Brain Research.

Ribosoma

Progettare molecole di RNA transfer per correggere i codoni di stop prematuri. Nel mirino malattie genetiche come la sindrome di Dravet, la fibrosi cistica e la distrofia muscolare di Duchenne

La doppia elica di DNA è divenuta universalmente il simbolo della nostra identità come persone e anche come specie animale. Ma nella costruzione dell’individuo c’è un passaggio altrettanto importante di quello della duplicazione dell’informazione genetica e della sua trasmissione alle cellule figlie: è il salto da DNA a proteine. L’RNA messaggero (mRNA) rappresenta la fase intermedia di questo passaggio che si realizza nei ribosomi e prevede il ricorso a diversi tipi di RNA. È un passaggio dove possono generarsi errori - in bassissima percentuale - e ha attratto con crescente enfasi l’attenzione dei ricercatori intenti a sviluppare terapie su RNA per far fronte a gravi malattie genetiche e degenerative

DNA

Un sistema di silenziamento genico trasportato da nanocapsule come potenziale nuovo trattamento per i pazienti che soffrono di forme d’asma per cui non sono disponibili terapie efficaci

Tra le patologie più comuni a livello mondiale c’è l’asma bronchiale, che colpisce circa il 4% della popolazione e la cui incidenza appare in continua crescita. Si tratta di una malattia caratterizzata da una rapida ostruzione delle vie respiratorie che si presenta con crisi di dispnea, oppressione toracica, tosse e respiro sibilante. La terapia standard si basa sulla prevenzione degli attacchi acuti e sul loro controllo grazie alla somministrazione di farmaci broncodilatatori. In tal senso gli inalatori di corticosteroidi si sono rivelati uno strumento indispensabile per milioni di persone anche se, purtroppo, non in tutti i casi producono benefici. Per questo merita attenzione un’innovativa ricerca condotta da ricercatori dell’Università del Connecticut, Stati Uniti, e pubblicata sulla rivista ACS Nano.

RNA

Uno studio effettuato su un modello murino ha messo in luce la possibilità che lunghi frammenti di RNA non codificante possano intervenire nella regolazione del metabolismo della fenilalanina

“Del maiale non si butta via niente”. La tradizione contadina ci ha tramandato questo noto motto popolare che l’evoluzione potrebbe tranquillamente far suo. Il processo evoluzionistico, infatti, non cancella, semmai accantona. E, così, studiando gli RNA non codificanti gli scienziati stanno scoprendo non solo che essi hanno un ruolo biologico ma anche che possono costituire una solida base per lo sviluppo di terapie innovative contro patologie rare. Uno studio condotto da un gruppo di ricerca dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas, e pubblicato ad agosto rivista Science, ha dimostrato come l’utilizzo di lunghi RNA non codificanti (long non-coding RNAs, lncRNA) potrebbe configurarsi come una nuova opzione terapeutica per la prevenzione della fenilchetonuria (PKU).

RNA

Un gruppo di ricerca francese ha ideato un approccio terapeutico basato sull’uso dell'RNA interference per bloccare la produzione anomala della proteina PMP22

Il terzo principio della dinamica insegna che quando un oggetto esercita una forza su un altro oggetto, quest’ultimo risponde al primo con una uguale ma contraria: perciò si dice che due forze uguali ma opposte si annullano. Tale pilastro della fisica diventa un utile punto di partenza per comprendere come funzionino le terapie su RNA che rappresentano ormai farmaci validati e approvati per diverse gravi patologie, tra cui l’atrofia muscolare spinale (SMA) e l’amiloidosi o un fronte di ricerca essenziale, come nel caso dell’Huntington. Ora anche la malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT), una neuropatia ereditaria, è entrata nel bersaglio delle terapie su RNA. Ne ha discusso il dott. Davide Pareyson, della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico “Carlo Besta” di Milano, durante un webinar promosso dall’associazione ACMT-Rete.

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