L’RNA - e, in particolare, l’RNA messaggero - sta vivendo il suo momento d’oro e il settore dei farmaci e vaccini basati su questa molecola sta letteralmente esplodendo. Nonostante la ricerca in questo campo sia iniziata almeno 30 anni fa, prima della pandemia COVID-19 il settore delle cosiddette “RNA therapies” non era ancora così conosciuto.

L’mRNA, GLI OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO E LA MEDICINA PERSONALIZZATA

L’mRNA è fondamentale per la nostra sopravvivenza perché è la molecola addetta a veicolare le istruzioni contenute nel genoma per far si che siano trasformate nel prodotto finale funzionante: le proteine. Utilizzando RNA sintetici si potrebbero quindi trasmettere informazioni specifiche all’interno delle cellule senza andare a modificare le istruzioni del DNA: questa è l’idea su cui si basa l’utilizzo dell’mRNA a scopo terapeutico, con l’obiettivo è quello di trasformare le cellule in una “fabbrica” di farmaci su richiesta.

Le terapie che hanno come bersaglio l'RNA, “RNA targeted therapies” in gergo scientifico, sono per lo più strategie basate su corte molecole di RNA o di DNA – chiamate oligonucleotidi antisenso - che agiscono modulando l’espressione dell’RNA messaggero mediante il meccanismo di “RNA interference” (che porta alla degradazione dell’mRNA, silenziando il gene) o di regolazione dello “splicing” cioè del processo di maturazione dell’mRNA (in questo caso si ha una modulazione dell’espressione del gene o la produzione di una proteina leggermente diversa).

Sono tra le tecnologie più rilevanti in ambito biotecnologico: riuscire a modulare l’mRNA in maniera precisa ed efficace permette di regolare l’espressione del prodotto di un gene senza cambiare il codice genetico originario, differenziandosi così dalla terapia genica e dall’editing genomico che hanno l’obiettivo di correggere il difetto genetico agendo direttamente sul DNA. L’RNA è di grande interesse anche per lo studio di terapie personalizzate. Pur essendo terapie molto innovative, non rientrano nella definizione tecnica di Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP), quindi non sono terapie avanzate.

I vantaggi delle terapie che hanno come bersaglio l’RNA sono la reversibilità, poiché non viene modificato direttamente il DNA; la specificità con cui agiscono le molecole “interfering” o “antisenso”; e la facilità con cui vengono disegnate e sintetizzate. Inoltre, agire sull’RNA aumenta in maniera considerevole il numero e la tipologia di target che possono essere bersagliati a scopi terapeutici. Infatti, è possibile disegnare molecole dirette contro sequenze di RNA che codificano per proteine strutturali o fattori di trascrizione, ma anche verso RNA non codificanti ma comunque coinvolti in processi fisiopatologici come i microRNA. Attualmente sono state sviluppate, o sono in via di sviluppo, terapie per malattie metaboliche, neuromuscolari e neurodegenerative, infettive, cardiovascolari e tumorali.

E POI CI SONO I VACCINI

A questo si aggiunge tutta la ricerca sui vaccini a RNA, ormai noti al grande pubblico perché protagonisti della strategia vaccinale per combattere SARS-CoV-2. La pandemia ha, infatti, dato la spinta allo sviluppo di nuove piattaforme di produzione di vaccini, di cui l'mRNA è l'esempio più ovvio, e a un dibattito sul modo più efficace per produrre rapidamente vaccini protettivi di massa in caso di emergenze sanitarie.

I vaccini a RNA sono composti da un filamento sintetico di RNA messaggero racchiuso in una nanoparticella lipidica che ha il compito di trasportarlo all’interno delle nostre cellule: non contenendo le informazioni per la produzione del virus completo, il vaccino non può causare l’infezione vera e propria, ma la proteina prodotta dalle cellule è in grado di attivare il sistema immunitario umano. Anche se sviluppata per il COVID-19, questa strategia viene oggi studiata per lo sviluppo di vaccini per diverse altre malattie.

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Serve un’immunizzazione più efficace e l’mRNA, grazie alle conoscenze sviluppate durante la pandemia, potrebbe essere una opzione valida, oltre ad attrarre l’interesse dell’industria

Dopo i grandi investimenti, e una reale corsa a staffetta della comunità scientifica, centrati sull’RNA messaggero nel periodo in cui il COVID-19 è diventato protagonista della nostra quotidianità, lo sviluppo dei farmaci basati sull’mRNA è ancora in gran fermento. La tecnologia è stata ampliamente studiata e ora le aziende cercano nuove possibili applicazioni: la versatilità dell’mRNA è una caratteristica a favore, ma da sola non basta. Tra le varie opzioni che stanno vedendo questa molecola come protagonista – tra cui spicca l’applicazione in ambito oncologico – si scorge anche il settore dei vaccini antinfluenzali, che è di grande interesse per le aziende farmaceutiche. STAT ha intervistato diversi esperti in materia per identificare quali siano i pro e i contro nel percorrere questa strada, i quesiti aperti sono ancora molti.

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Vaccini antitumorali, citochine per l'immunoterapia, soppressori tumorali, cellule T ingegnerizzate e editing genomico: le terapie a base di mRNA potrebbero trovare applicazione in oncologia

Una review pubblicata ad agosto 2023 su Nature Reviews Cancer offre una panoramica degli approcci che si basano sull’utilizzo dell’RNA messaggero che sono oggi in fase di studio per trovare possibili utilizzi in ambito oncologico. Sebbene l’mRNA non sia stato inizialmente destinato a scopi terapeutici, in primis per le sue caratteristiche biologiche che lo rendono difficile da gestire, negli anni è stato rivalutato e oggi è uno dei settori della ricerca in cui si investe di più. Grazie alla perseveranza di chi ha creduto nelle potenzialità di questa molecola fin dall’inizio, è stata spianata la strada verso le applicazioni terapeutiche e il cancro è diventato uno dei target per eccellenza.

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Risultati promettenti arrivano da uno studio clinico basato sulla combo immunoterapia e vaccino terapeutico a mRNA. Tre giorni fa trattato anche il primo paziente italiano  

Di mRNA si è parlato tanto in relazione a SARS-CoV-2 ma, superato il momento della pandemia, si sono aperte altre strade. Una tra tutte è quella della lotta contro il cancro (di cui abbiamo parlato qui), ma l’accelerazione in questo campo potrebbe portare benefici anche nel trattamento delle malattie cardiovascolari e autoimmuni. Una delle aziende più forti nel settore è Moderna Therapeutics, già nota per aver sviluppato e commercializzato uno dei primi vaccini a mRNA utilizzati contro l’infezione da COVID-19. Stando alle dichiarazioni fatte dall’azienda negli ultimi mesi, l’obiettivo è di commercializzare questi vaccini entro il 2030. Lo scorso dicembre è stato annunciato che il vaccino a mRNA, associato all’immunoterapico pembrolizumab, dimezzerebbe il rischio di recidiva e morte a 3 anni dall’intervento di rimozione chirurgica del melanoma in stadio avanzato.

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Il farmaco sperimentale promette efficacia a lungo termine e il singolo trattamento annuale permetterebbe di migliorare l’aderenza terapeutica, uno dei punti deboli della lotta al colesterolo

Nell’eterna sfida contro il colesterolo alto, in aggiunta a uno stile di vita sano e ai farmaci tradizionali, stanno emergendo sempre di più le terapie avanzate che mirano a correggere l’espressione dei geni alleati del cosiddetto “colesterolo cattivo”. Una nuova terapia sperimentale, basata sul meccanismo di “RNA interference”, ha ridotto i livelli di lipoproteina(a), una componente del temuto colesterolo LDL, al di sotto della soglia misurabile. Presentato al recente American Heart Association Scientific Sessions 2023 e pubblicato sulla rivista JAMA, lo studio clinico di Fase I ha dimostrato che una singola dose di lepodisiran determina un calo di oltre il 90% della lipoproteina rispetto al valore basale fino al termine delle 48 settimane di studio, aprendo potenzialmente la strada a somministrazioni annuali o biennali.

RNA messaggero e applicazioni

Vaccini ma non solo: in soli tre anni i vaccini a base di mRNA hanno scritto un nuovo capitolo della scienza medica, ma qual è il futuro di questa tecnologia?

Laboratori dedicati allo studio in questo campo in tutto il mondo, finanziamenti, un Nobel e nessun rallentamento all’orizzonte: l’mRNA sta governando la ricerca attuale e, grazie agli ingenti investimenti nel settore, potrebbe trasformare il futuro della salute. Non solo vaccini, ma anche opzioni terapeutiche innovative in grado di contrastare infezioni, trattare malattie genetiche rare e tumori: le possibili applicazioni dell’mRNA sono molteplici e abbracciano campi molto diversi. Gli scienziati che lo studiano sono entusiasti e gli studi aumentano ogni giorno. Un interessante articolo pubblicato su Nature fa una panoramica sugli utilizzi di questa piccola ma affascinante molecola, partendo da interviste a diversi ricercatori coinvolti nella ricerca sull’mRNA.

Cerchi

La molecola di RNA è per sua natura effimera: trovare un modo per stabilizzarla potrebbe aprire le porte a un nuovo filone terapeutico

Dall’inizio della pandemia di COVID-19 all’assegnazione del Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina a Karikò e Weissman, l’RNA è stato al centro dell’attenzione del mondo scientifico – e non solo - e lo è ancora. Una molecola che è stata sottovalutata in passato e che ora ha il suo momento di rivalsa, ma che presenta ancora alcune sfide da affrontare. Una caratteristica dell’RNA è la sua breve vita, dato che nel giro di poche ore gli enzimi cellulari presenti nell’organismo umano lo fanno a pezzi. Se questo va bene per il funzionamento di un vaccino – che deve codificare proteine per un lasso ridotto di tempo, necessario a scatenare la risposta immunitaria, e poi può sparire – è invece un problema se si immagina di utilizzarlo come terapia. Ma se si facesse diventare la molecola di RNA di forma circolare per proteggerla dal deterioramento? Un articolo da poco pubblicato su Nature descrive questa tecnica sperimentale.

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