L’RNA - e, in particolare, l’RNA messaggero - sta vivendo il suo momento d’oro e il settore dei farmaci e vaccini basati su questa molecola sta letteralmente esplodendo. Nonostante la ricerca in questo campo sia iniziata almeno 30 anni fa, prima della pandemia COVID-19 il settore delle cosiddette “RNA therapies” non era ancora così conosciuto.

L’mRNA, GLI OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO E LA MEDICINA PERSONALIZZATA

L’mRNA è fondamentale per la nostra sopravvivenza perché è la molecola addetta a veicolare le istruzioni contenute nel genoma per far si che siano trasformate nel prodotto finale funzionante: le proteine. Utilizzando RNA sintetici si potrebbero quindi trasmettere informazioni specifiche all’interno delle cellule senza andare a modificare le istruzioni del DNA: questa è l’idea su cui si basa l’utilizzo dell’mRNA a scopo terapeutico, con l’obiettivo è quello di trasformare le cellule in una “fabbrica” di farmaci su richiesta.

Le terapie che hanno come bersaglio l'RNA, “RNA targeted therapies” in gergo scientifico, sono per lo più strategie basate su corte molecole di RNA o di DNA – chiamate oligonucleotidi antisenso - che agiscono modulando l’espressione dell’RNA messaggero mediante il meccanismo di “RNA interference” (che porta alla degradazione dell’mRNA, silenziando il gene) o di regolazione dello “splicing” cioè del processo di maturazione dell’mRNA (in questo caso si ha una modulazione dell’espressione del gene o la produzione di una proteina leggermente diversa).

Sono tra le tecnologie più rilevanti in ambito biotecnologico: riuscire a modulare l’mRNA in maniera precisa ed efficace permette di regolare l’espressione del prodotto di un gene senza cambiare il codice genetico originario, differenziandosi così dalla terapia genica e dall’editing genomico che hanno l’obiettivo di correggere il difetto genetico agendo direttamente sul DNA. L’RNA è di grande interesse anche per lo studio di terapie personalizzate. Pur essendo terapie molto innovative, non rientrano nella definizione tecnica di Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP), quindi non sono terapie avanzate.

I vantaggi delle terapie che hanno come bersaglio l’RNA sono la reversibilità, poiché non viene modificato direttamente il DNA; la specificità con cui agiscono le molecole “interfering” o “antisenso”; e la facilità con cui vengono disegnate e sintetizzate. Inoltre, agire sull’RNA aumenta in maniera considerevole il numero e la tipologia di target che possono essere bersagliati a scopi terapeutici. Infatti, è possibile disegnare molecole dirette contro sequenze di RNA che codificano per proteine strutturali o fattori di trascrizione, ma anche verso RNA non codificanti ma comunque coinvolti in processi fisiopatologici come i microRNA. Attualmente sono state sviluppate, o sono in via di sviluppo, terapie per malattie metaboliche, neuromuscolari e neurodegenerative, infettive, cardiovascolari e tumorali.

E POI CI SONO I VACCINI

A questo si aggiunge tutta la ricerca sui vaccini a RNA, ormai noti al grande pubblico perché protagonisti della strategia vaccinale per combattere SARS-CoV-2. La pandemia ha, infatti, dato la spinta allo sviluppo di nuove piattaforme di produzione di vaccini, di cui l'mRNA è l'esempio più ovvio, e a un dibattito sul modo più efficace per produrre rapidamente vaccini protettivi di massa in caso di emergenze sanitarie.

I vaccini a RNA sono composti da un filamento sintetico di RNA messaggero racchiuso in una nanoparticella lipidica che ha il compito di trasportarlo all’interno delle nostre cellule: non contenendo le informazioni per la produzione del virus completo, il vaccino non può causare l’infezione vera e propria, ma la proteina prodotta dalle cellule è in grado di attivare il sistema immunitario umano. Anche se sviluppata per il COVID-19, questa strategia viene oggi studiata per lo sviluppo di vaccini per diverse altre malattie.

RNA therapies, ASO, SLA

Tofersen è stato approvato per il trattamento di pazienti adulti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA) con mutazioni del gene SOD1 

Finalmente delle buone notizie per la sclerosi laterale amiotrofica (SLA): pochi giorni fa la Commissione Europea (CE) ha concesso l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio per tofersen (nome commerciale Qalsody), l’oligonucleotide antisenso sviluppato da Biogen per il trattamento di individui adulti affetti da forme di SLA associate a mutazione del gene SuperOssido Dismutasi 1 (SOD1). Oltre ad essere una vittoria per la comunità di pazienti affetti da SLA, anche se va ricordato che il farmaco è indicato solo per una parte della popolazione SLA, si tratta dell’ennesimo segnale di crescita del settore delle terapie su RNA le quali, ben prima dell’avvento degli ormai famosi vaccini a mRNA, avevano consentito sostanziali balzi avanti nella presa in carico di persone affette da altre malattie rare, come l’atrofia muscolare spinale (SMA).

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Gli studi preclinici hanno dimostrato che la somministrazione di “aggregati” di mRNA raggiunge gli organi bersaglio inducendo una potente risposta immunitaria 

La tecnologia a RNA sta vivendo un momento d’oro grazie all’arrivo sul mercato di terapie basate sugli oligonucleotidi antisenso (ASO), come quelli per l’atrofia muscolare spinale (SMA), e allo sviluppo dei vaccini a mRNA per il COVID, valsi a Katalin Karikó e Drew Weissman il Premio Nobel per la Medicina 2023. Ma fino a qualche anno fa, le terapie su RNA erano ancora considerate l’underdog del settore, dal momento che - secondo le affermazioni della stessa Karikó nella sua autobiografia - l’mRNA è una matrice particolarmente instabile, che necessita di strutture e condizioni di lavoro complesse e costose. Eppure la situazione pare radicalmente cambiata tanto che si parla di vaccini a mRNA contro tumori, come il glioblastoma, da cui gli attuali protocolli terapeutici offrono ben poche prospettive di guarigione.

RNA therapies, acidemia propionica, mRNA

La tecnologia dell’RNA messaggero ha mostrato i primi successi nel trattamento della rara malattia genetica che causa l’accumulo di sostanze tossiche nel sangue e nei tessuti

I risultati della sperimentazione su una terapia che utilizza l’RNA messaggero (mRNA) per il trattamento dell’acidemia propionica dimostrano, ancora una volta, che i vaccini non sono l'unico possibile utilizzo di questa tecnologia. L’obiettivo è sempre lo stesso: generare proteine terapeutiche direttamente nell’organismo. Nel caso di questa rara malattia genetica si tratta quindi di ripristinare una funziona metabolica a livello del fegato, così da evitare l’accumulo di ammoniaca e altri composti che possono causare problemi. Lo studio è condotto dalla biotech Moderna – tra i produttori dei vaccini per COVID-19 - e l’articolo che riporta i risultati del trial clinico di Fase II è stato recentemente pubblicato su Nature.

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I risultati dello studio di Fase II KARDIA-1 mostrano che una singola dose del farmaco zilebesiran è in grado di abbassare i valori di pressione sanguigna per almeno 6 mesi

Una pastiglia (o più) al giorno toglie davvero l’ipertensione di torno? La terapia giornaliera con antipertensivi è il rimedio più diffuso contro la pressione alta, ma è anche quello con il più basso tasso di aderenza al trattamento. A un anno dalla prima prescrizione la metà dei pazienti ha già interrotto la terapia, ma si sta avvicinando il momento di un’inversione di rotta grazie a nuove strategie che potrebbero coprire ben più delle canoniche 24 ore. Lo studio di Fase II KARDIA-1 ha confermato l’efficacia di ALN-AGT01 (zilebesiran), una terapia a base di RNA interference, su un campione di oltre 300 pazienti. Nello studio, pubblicato di recente su JAMA, è emerso che una singola dose del farmaco abbassa la pressione sanguigna in maniera prolungata fino a 6 mesi dopo l’iniezione, aprendo alla possibilità di somministrazioni trimestrali o semestrali.

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Un team di ricerca statunitense ha provato ad affinare le cellule CAR-T ricorrendo a CRISPR come sistema di editing dell'RNA. I risultati dello studio preclinico testimoniano il successo dell'idea 

Numerose sono le strategie con cui gli scienziati di tutto il mondo stanno cercando di sconfiggere il cancro e l'esplosione delle terapie avanzate a cui abbiamo assistito negli ultimi anni in questo campo è la riprova dell'enorme sforzo compiuto. Ciononostante, considerare le terapie a base di cellule CAR-T come un punto di arrivo sarebbe un errore: esse rappresentano piuttosto una piattaforma di partenza, potenzialmente migliorabile, come indicano anche i risultati di uno studio pubblicato il mese scorso sulla prestigiosa rivista scientifica Cell. I ricercatori dell'Università di Stanford (California) hanno deciso di ricorrere alle tecniche di editing dell'RNA per aumentare la capacità dei linfociti T di scovare e uccidere le cellule cancerose

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In avvio negli Stati uniti il primo trial: testerà l’efficacia e la sicurezza di ACDN-01 nel trattamento della Stargardt e di altre patologie della retina suscitate da mutazioni nel gene ABCA4 

Se è vero che il destino è nel nome, allora l’azienda di biotecnologie Ascidian Therapeutics non poteva che orientare le sue ricerche sullo sviluppo di terapie a RNA, progettando e realizzando strumenti con cui regolare l’espressione dell’RNA messaggero quali ACDN-01, per cui la Food and Drug Administration (FDA) ha recentemente autorizzato l’avvio di uno studio clinico di Fase I/II. Il primo negli Stati Uniti ad esser svolto con un prodotto di editing dell’RNA destinato a pazienti affetti dalla malattia di Stargardt, una distrofia della macula che provoca una precoce riduzione dell’acutezza visiva. In un comunicato stampa Ascidian Therapeutics (il cui nome si rifà alle piccole creature marine che, nel passaggio dallo stadio larvale a quello adulto, sfruttano meccanismi di splicing alternativo per riorganizzare le informazioni contenute nel loro RNA) ha annunciato di aver ricevuto dall’ente regolatorio statunitense l’autorizzazione a procedere all’arruolamento dei primi pazienti nel trial Stellar, la cui apertura è prevista già entro la prima metà dell’anno in corso.

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