In avvio negli Stati uniti il primo trial: testerà l’efficacia e la sicurezza di ACDN-01 nel trattamento della Stargardt e di altre patologie della retina suscitate da mutazioni nel gene ABCA4
Se è vero che il destino è nel nome, allora l’azienda di biotecnologie Ascidian Therapeutics non poteva che orientare le sue ricerche sullo sviluppo di terapie a RNA, progettando e realizzando strumenti con cui regolare l’espressione dell’RNA messaggero quali ACDN-01, per cui la Food and Drug Administration (FDA) ha recentemente autorizzato l’avvio di uno studio clinico di Fase I/II. Il primo negli Stati Uniti ad esser svolto con un prodotto di editing dell’RNA destinato a pazienti affetti dalla malattia di Stargardt, una distrofia della macula che provoca una precoce riduzione dell’acutezza visiva. In un comunicato stampa Ascidian Therapeutics (il cui nome si rifà alle piccole creature marine che, nel passaggio dallo stadio larvale a quello adulto, sfruttano meccanismi di splicing alternativo per riorganizzare le informazioni contenute nel loro RNA) ha annunciato di aver ricevuto dall’ente regolatorio statunitense l’autorizzazione a procedere all’arruolamento dei primi pazienti nel trial Stellar, la cui apertura è prevista già entro la prima metà dell’anno in corso.
Si tratta di una sperimentazione di Fase I/II, condotta in aperto, progettata per valutare l’efficacia e la sicurezza di una singola dose di ACDN-01, somministrata ai pazienti mediante un’iniezione al di sotto della retina. Oggetto dello studio è la malattia di Stargardt, considerata una delle più note cause di degenerazione ereditaria della macula, l’area dell’occhio dove sono collocati i coni.
La Stargardt è una patologia oculare con una genetica complessa e che, per tal motivo, è da molto tempo al centro di ricerche basate sul ricorso anche a tecnologie innovative, nel tentativo di trovare una risposta terapeutica per i molti pazienti in attesa. Qualche tempo fa ci eravamo occupati di uno studio preclinico spagnolo in cui veniva utilizzata la tecnica dell’editing del genoma per correggere le mutazioni nel gene ABCA4 che causano la malattia di Stargardt. Tuttavia, le grandi dimensioni del gene insieme all’ampia varietà delle mutazioni che lo interessano rendono difficile individuare soluzioni risolutive ed efficaci.
Così, Ascidian Therapeutics ha deciso di spostare l’obiettivo dal DNA all’RNA. Infatti, ACDN-01 è uno strumento per l’editing dell’RNA che viene veicolato all’interno delle cellule da un vettore virale adeno-associato (AAV) specifico: ciò consente la trascrizione di un filamento di RNA dotato di un dominio di legame altamente specifico che si lega al pre-mRNA a singolo filamento prodotto a partire dal gene ABCA4. Con questo approccio di “editing dell’esone” i frammenti di RNA con le informazioni errate (associate alla mutazione) vengono sostituiti da quelli corretti, permettendo all’RNA di essere trascritto nel modo corretto. Secondo quanto si legge sul comunicato stampa, ACDN-01 è in grado di realizzare un efficiente e duraturo processo di editing dell’RNA, sia in vivo nei modelli animali (primati) che ex vivo in espianti retinici umani.
Durante lo scorso Congresso della Società Americana di Terapia Genica e Cellulare (American Society of Gene and Cell Therapy, ASGCT), il responsabile della ricerca scientifica di Ascidian, Robert Bell, ha presentato dati che dimostravano come una singola dose di ACDN-01 sia stata in grado di indurre la produzione della proteina ABCA4 completa nella retina di un primate. “Questi dati potrebbero avere implicazioni terapeutiche significative per i pazienti affetti dalla malattia di Stargardt, la forma più comune di degenerazione maculare ereditaria, e per altre malattie che non possono essere curate con le attuali tecnologie di terapia genica e di editing genomico”, dichiara Romesh Subramanian, Presidente e Amministratore delegato di Ascidian Therapeutics. “È passato più di un quarto di secolo da quando è stata scoperta la causa della Stargardt e questo è il primo studio che quantifichi e confermi livelli rilevanti sul piano terapeutico della proteina ABCA4 completa, prodotta dopo la somministrazione di una singola dose in un animale di grandi dimensioni. Con l’editing duraturo ora confermato in primati e replicato in espianti retinici umani, questi risultati si aggiungono al crescente numero di prove a sostegno del potenziale della piattaforma di editing esonico, di cui Ascidian è proprietaria, per rivoluzionare le modalità di trattamento delle malattie geneticamente definite”.
ACDN-01 è, infatti, il primo trattamento della biotech di Boston a raggiungere la fase clinica ma l’azienda sta allargando l’utilizzo della sua piattaforma di studio anche ad altre aree, tra cui quella delle patologie neuromuscolari. Oltre al via libera alla domanda di sperimentazione clinica di un nuovo farmaco (IND), la FDA ha anche concesso a ACDN-01 la Fast Track Designation, che consentirà all’azienda di accelerare lo sviluppo del candidato terapeutico attraverso un regolare rapporto di confronto con gli uffici della FDA durante tutte le fasi dello sviluppo clinico.
“L’avanzamento del primo editor di esoni dal laboratorio alla clinica è un passaggio terapeutico unico e nuovo per mirare alla causa genetica della malattia di Stargardt”, afferma Byron L. Lam, Direttore del Mark J. Daily Inherited Retinal Disease Research Center presso il Bascom Palmer Eye Institute di Miami. “È un passo fondamentale per superare le sfide della malattia di Stargardt, come le dimensioni del gene ABCA4 e l’elevato numero di mutazioni all’interno della popolazione di pazienti, che hanno a lungo tenuto la malattia fuori dalla portata delle terapie geniche convenzionali”.
Una forma di trattamento altamente innovativa che trae ispirazione da creature all’apparenza insignificanti, insegna a guardare oltre i propri limiti e ricorda - semmai ce ne fosse davvero bisogno - la bellezza e il valore della ricerca scientifica.
