RNA therapies, acidemia propionica, mRNA

La tecnologia dell’RNA messaggero ha mostrato i primi successi nel trattamento della rara malattia genetica che causa l’accumulo di sostanze tossiche nel sangue e nei tessuti

I risultati della sperimentazione su una terapia che utilizza l’RNA messaggero (mRNA) per il trattamento dell’acidemia propionica dimostrano, ancora una volta, che i vaccini non sono l'unico possibile utilizzo di questa tecnologia. L’obiettivo è sempre lo stesso: generare proteine terapeutiche direttamente nell’organismo. Nel caso di questa rara malattia genetica si tratta quindi di ripristinare una funziona metabolica a livello del fegato, così da evitare l’accumulo di ammoniaca e altri composti che possono causare problemi. Lo studio è condotto dalla biotech Moderna – tra i produttori dei vaccini per COVID-19 - e l’articolo che riporta i risultati del trial clinico di Fase II è stato recentemente pubblicato su Nature.

A inizio aprile Moderna ha annunciato la pubblicazione dei risultati preliminari di uno studio di Fase I/II che ha l’obiettivo di valutare l'efficacia e la sicurezza di mRNA-3927, un trattamento sperimentale con mRNA per l'acidemia propionica (ne avevamo già parlato qui). L'acidemia propionica è una malattia rara causata da difetti nelle subunità della propionil-coenzima A carbossilasi (PCC) che porta a un accumulo di metaboliti tossici, e ad eventi di scompenso metabolico ricorrenti e pericolosi per la vita. I pazienti con acidemia propionica sviluppano spesso un'encefalopatia progressiva, che provoca letargia, convulsioni e coma; può essere invalidante o fatale se non viene trattata rapidamente. Può provocare anche un ritardo nella crescita, sintomi neurologici, cardiomiopatia, aritmie, pancreatite ricorrente, problemi del midollo osseo e una maggiore suscettibilità alle infezioni.

Spiegato in parole più semplici, nell’acidemia propionica le mutazioni genetiche colpiscono una delle due subunità che costituiscono un enzima che aiuta i mitocondri, le cosiddette “centrali energetiche” delle cellule, a scomporre aminoacidi e altri composti. Quando l'enzima non funziona correttamente nel fegato, si accumulano composti che causano tossicità e, di conseguenza, problemi come coma, ictus, convulsioni e malattie cardiache. Sebbene i bambini a cui viene diagnosticata la malattia siano costretti a una dieta speciale priva degli aminoacidi potenzialmente nocivi, la maggior parte di essi continua ad avere gravi problemi di salute. Per questa patologia non è possibile ricorrere alla strategia della terapia enzimatica sostitutiva, poiché questa non riesce a raggiungere le cellule epatiche. Nei casi più gravi, se possibile, si procede con il trapianto di fegato: un organo sano è infatti in grado di produrre un enzima normale, riducendo gli effetti della malattia. Ma i limiti dei trapianti sono ormai noti: gli organi disponibili per il trapianto sono pochi, è difficile trovare compatibilità e i pazienti hanno bisogno di farmaci immunosoppressivi a vita. Le attuali raccomandazioni per il trattamento dell'acidemia propionica sono infatti scarse e affermano che la sopravvivenza è il risultato più importante, seguito dalla qualità della vita.

L’approccio sviluppato da Moderna prevede l’infusione nel sangue di nanoparticelle lipidiche contenenti due mRNA terapeutici, una per ciascuna subunità dell’enzima. mRNA-3927 è, infatti, una terapia a mRNA che codifica per la subunità alfa e beta della PCC, ripristinando la sintesi di una forma attiva di PCC. Queste particelle raggiungono naturalmente il fegato, dove le cellule utilizzano gli mRNA come modelli per produrre questi componenti e assemblare l'enzima funzionante. Stando ai risultati pubblicati (dati fino a fine maggio 2023), 16 bambini e ragazzi affetti dalla malattia hanno ricevuto il trattamento, a diversi dosaggi,  che viene somministrato ogni 15 giorni per via endovenosa. Uno degli obiettivi del trial è di valutare la dose terapeutica ottimale. Lo studio riporta i risultati di follow-up di 12 dei 16 pazienti che hanno partecipato allo studio (due si sono ritirati e due sono ancora in fase di ottimizzazione della dose): tutti sono stati in grado di continuare il trattamento fino a 2 anni dalla prima somministrazione, con una riduzione degli eventi di scompenso metabolico in circa il 70% dei casi. Per la salute e la gestione quotidiana della malattia, la diminuzione delle emergenze è estremamente importante per questi pazienti e per le loro famiglie.

Un limite della pubblicazione, come riportato in un articolo di Science, è che non vengono descritte le mutazioni specifiche dei partecipanti. Inoltre, non è un trattamento one-shot come è, invece, generalmente una terapia genica, strategia in cui viene fornita alle cellule una copia corretta del gene in modo permanente. D’altro canto, i risultati del trial evidenziano come dosi ripetute a lungo termine di nanoparticelle contenenti mRNA non sembrano causare reazioni immunitarie o non ne viene inficiata l’efficacia.

Questo studio rappresenta una pietra miliare perché è il primo che riporta i risultati di una terapia a base di mRNA per la sostituzione di una proteina intracellulare in una malattia estremamente rara e con un gran bisogno di opzioni terapeutiche valide. I partecipanti sono ancora in fase di valutazione e la fase successiva verrà avviata quando l'analisi avrà determinato la dose terapeutica ideale.

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