L’RNA - e, in particolare, l’RNA messaggero - sta vivendo il suo momento d’oro e il settore dei farmaci e vaccini basati su questa molecola sta letteralmente esplodendo. Nonostante la ricerca in questo campo sia iniziata almeno 30 anni fa, prima della pandemia COVID-19 il settore delle cosiddette “RNA therapies” non era ancora così conosciuto.

L’mRNA, GLI OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO E LA MEDICINA PERSONALIZZATA

L’mRNA è fondamentale per la nostra sopravvivenza perché è la molecola addetta a veicolare le istruzioni contenute nel genoma per far si che siano trasformate nel prodotto finale funzionante: le proteine. Utilizzando RNA sintetici si potrebbero quindi trasmettere informazioni specifiche all’interno delle cellule senza andare a modificare le istruzioni del DNA: questa è l’idea su cui si basa l’utilizzo dell’mRNA a scopo terapeutico, con l’obiettivo è quello di trasformare le cellule in una “fabbrica” di farmaci su richiesta.

Le terapie che hanno come bersaglio l'RNA, “RNA targeted therapies” in gergo scientifico, sono per lo più strategie basate su corte molecole di RNA o di DNA – chiamate oligonucleotidi antisenso - che agiscono modulando l’espressione dell’RNA messaggero mediante il meccanismo di “RNA interference” (che porta alla degradazione dell’mRNA, silenziando il gene) o di regolazione dello “splicing” cioè del processo di maturazione dell’mRNA (in questo caso si ha una modulazione dell’espressione del gene o la produzione di una proteina leggermente diversa).

Sono tra le tecnologie più rilevanti in ambito biotecnologico: riuscire a modulare l’mRNA in maniera precisa ed efficace permette di regolare l’espressione del prodotto di un gene senza cambiare il codice genetico originario, differenziandosi così dalla terapia genica e dall’editing genomico che hanno l’obiettivo di correggere il difetto genetico agendo direttamente sul DNA. L’RNA è di grande interesse anche per lo studio di terapie personalizzate. Pur essendo terapie molto innovative, non rientrano nella definizione tecnica di Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP), quindi non sono terapie avanzate.

I vantaggi delle terapie che hanno come bersaglio l’RNA sono la reversibilità, poiché non viene modificato direttamente il DNA; la specificità con cui agiscono le molecole “interfering” o “antisenso”; e la facilità con cui vengono disegnate e sintetizzate. Inoltre, agire sull’RNA aumenta in maniera considerevole il numero e la tipologia di target che possono essere bersagliati a scopi terapeutici. Infatti, è possibile disegnare molecole dirette contro sequenze di RNA che codificano per proteine strutturali o fattori di trascrizione, ma anche verso RNA non codificanti ma comunque coinvolti in processi fisiopatologici come i microRNA. Attualmente sono state sviluppate, o sono in via di sviluppo, terapie per malattie metaboliche, neuromuscolari e neurodegenerative, infettive, cardiovascolari e tumorali.

E POI CI SONO I VACCINI

A questo si aggiunge tutta la ricerca sui vaccini a RNA, ormai noti al grande pubblico perché protagonisti della strategia vaccinale per combattere SARS-CoV-2. La pandemia ha, infatti, dato la spinta allo sviluppo di nuove piattaforme di produzione di vaccini, di cui l'mRNA è l'esempio più ovvio, e a un dibattito sul modo più efficace per produrre rapidamente vaccini protettivi di massa in caso di emergenze sanitarie.

I vaccini a RNA sono composti da un filamento sintetico di RNA messaggero racchiuso in una nanoparticella lipidica che ha il compito di trasportarlo all’interno delle nostre cellule: non contenendo le informazioni per la produzione del virus completo, il vaccino non può causare l’infezione vera e propria, ma la proteina prodotta dalle cellule è in grado di attivare il sistema immunitario umano. Anche se sviluppata per il COVID-19, questa strategia viene oggi studiata per lo sviluppo di vaccini per diverse altre malattie.

Katalin Karikò e Drew Weissman

Da un’idea che non trovava finanziamenti al maggior riconoscimento scientifico: Karikò e Weissman hanno contribuito a creare una delle più grandi innovazioni medico-scientifiche degli ultimi anni

La storia dei vaccini a mRNA comincia più di 30 anni fa: un inizio travagliato, con pochi soldi ed esperimenti con scarsi risultati. In molti hanno abbandonato, o si sono visti costretti a farlo per la mancanza di finanziamenti, ma qualcuno ha creduto nel potenziale di trasformare l’mRNA in un farmaco a dispetto delle difficoltà economiche. La biochimica Katalin Karikó e l’immunologo Drew Weissman hanno così iniziato a collaborare negli anni ’90 per sviluppare un vaccino a mRNA per l’HIV, virus che stava causando un elevato numero di vittime e allora senza speranze di terapie. Da allora la ricerca ha fatto passi da gigante, trasformando una ricerca che all’inizio dava alcuni problemi a livello immunitario in un alleato indispensabile per la lotta all’infezione che nel 2020 ha fermato il mondo.

ipertensione

Il farmaco usa la tecnica dell’RNA interference per silenziare l’espressione genica dell’angiotensinogeno prodotto dal fegato e abbassare la pressione nelle persone ipertese

Nel mondo quasi un miliardo e mezzo di persone soffrono di ipertensione, uno dei principali fattori di rischio per le malattie cardiovascolari e la prima causa di decesso a livello globale. Nonostante la disponibilità di varie classi di farmaci per controllare la pressione, la strada verso una gestione sicura ed efficace del paziente iperteso è ancora lastricata di insidie. Ma all’orizzonte si delineano nuove strategie terapeutiche, che in un futuro non troppo lontano potrebbero sostituire la classica pillola per la pressione. Un articolo pubblicato a luglio sulla rivista The New England Journal of Medicine riporta i dati di uno studio clinico di Fase I che ha esplorato, su un piccolo numero di pazienti, la sicurezza e l’efficacia di un nuovo farmaco a base di RNA che impedisce l’espressione di una proteina chiave nel sistema di controllo della pressione sanguigna.

Il gruppo di lavoro del prof. Pierfrancesco Tassone

I risultati di una sperimentazione clinica di Fase I attestano la sicurezza e ne suggeriscono la validità per ulteriori sperimentazioni in oncologia 

La selezione naturale è un processo affascinante che non scarta nulla ma tutto ricicla, in modi a volte curiosi ma sempre efficienti: per comprenderne le dinamiche e individuare soluzioni funzionali a problemi complessi occorre saper guardare anche dove non ci si aspetta di trovare risposte. Ecco dunque che, parallelamente all’esplosione delle tecniche per il sequenziamento del DNA, non mancano ricercatori proiettati sull’RNA e, in particolare, sulla frazione non codificante il cui ruolo regolatorio si è fatto chiaro in relazione ad alcuni meccanismi legati all’oncogenesi. Svelare il ruolo dell’RNA non codificante aprirà la strada a nuove terapie su RNA, come ci ha illustrato il prof. Pierfrancesco Tassone, coordinatore di un’interessante ricerca pubblicata sulle pagine della rivista internazionale Journal of Hematology & Oncology.

Raro

In un futuro non molto lontano la ricerca di farmaci destinati a una sola persona potrebbe richiedere meno tempo. Di recente è stata sviluppata una terapia ‘n-of-1’per un caso di atassia telangiectasia

Sono passati quasi quattro anni da quando su Osservatorio Terapie Avanzate abbiamo parlato di milasen: un farmaco su misura, progettato dal gruppo di ricerca guidato da Timothy Yu al Boston Children’s Hospital, per trattare una sola bambina affetta da malattia di Batten. L’approccio era basato sugli oligonucleotidi antisenso (ASO), brevi molecole di DNA o RNA a singolo filamento che interagiscono con l’RNA messaggero per correggere gli effetti di quella specifica mutazione. Lo stesso team ha recentemente ideato un’altra terapia ‘n-of-1’, cioè specifica per una persona sola, per un bambino affetto da atassia telangiectasia. Non è ancora chiaro se il farmaco si rivelerà efficace, così come era stato per milasen, ma lo sviluppo di questi trattamenti personalizzati potrebbe in futuro cambiare l’approccio nei confronti delle malattie ultra-rare, anche se sono diversi gli ostacoli da superare.

Neurone

Sono stati recentemente presentati durante un congresso in Florida, i risultati clinici sull’utilizzo di nusinersen, ASO che agisce a livello dell’mRNA, dopo la terapia genica

Lo SMA Research & Clinical Care è un evento che permette a pazienti, caregiver, operatori sanitari e ricercatori di confrontarsi e condividere i risultati ottenuti. Durante l’evento, che si è svolto di recente a Orlando (Stati Uniti), l’azienda Biogen ha presentato i dati clinici preliminari dello studio Respond, che ha l’obiettivo di valutare il beneficio clinico e la sicurezza della somministrazione di nusinersen, una terapia che ha come bersaglio l’RNA, dopo il trattamento con la terapia genica per l’atrofia muscolare spinale. Onasemnogene abeparvovec (terapia genica nota anche con il nome commerciale Zolgensma) potrebbe, infatti, non essere in grado di agire in maniera ottimale su tutti i pazienti e questo si tradurrebbe in una progressione della malattia: l’assunzione di nusinersen andrebbe incontro alle esigenze cliniche di questi pazienti.

Ischemia

L’enzima ADAR contribuisce al reclutamento delle cellule immunitarie nel sito di una lesione ischemica e potrebbe essere il bersaglio di nuove terapie contro le malattie infiammatorie

Si dice che l’ambasciator non porta pena, ma nel caso dell’RNA messaggero può fare molti danni: un errore nella sua sequenza può produrre una proteina anomala o difettosa. Alcuni enzimi hanno la capacità di “riscrivere” le istruzioni per la sintesi delle proteine contenute nelle molecole di RNA, senza modificare in modo permanente il genoma. I ricercatori dell’Università di Newcastle hanno scoperto che in caso di lesioni ischemiche, uno di questi enzimi - chiamato ADAR2 - recluta le cellule immunitarie dal circolo sanguigno e attiva dei meccanismi infiammatori che possono cronicizzare e danneggiare i tessuti. I risultati, pubblicati su Immunity, propongono ADAR2 come un potenziale bersaglio terapeutico per varie malattie infiammatorie, come l’infarto, il cancro o le malattie autoimmuni.

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