L’RNA - e, in particolare, l’RNA messaggero - sta vivendo il suo momento d’oro e il settore dei farmaci e vaccini basati su questa molecola sta letteralmente esplodendo. Nonostante la ricerca in questo campo sia iniziata almeno 30 anni fa, prima della pandemia COVID-19 il settore delle cosiddette “RNA therapies” non era ancora così conosciuto.

L’mRNA, GLI OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO E LA MEDICINA PERSONALIZZATA

L’mRNA è fondamentale per la nostra sopravvivenza perché è la molecola addetta a veicolare le istruzioni contenute nel genoma per far si che siano trasformate nel prodotto finale funzionante: le proteine. Utilizzando RNA sintetici si potrebbero quindi trasmettere informazioni specifiche all’interno delle cellule senza andare a modificare le istruzioni del DNA: questa è l’idea su cui si basa l’utilizzo dell’mRNA a scopo terapeutico, con l’obiettivo è quello di trasformare le cellule in una “fabbrica” di farmaci su richiesta.

Le terapie che hanno come bersaglio l'RNA, “RNA targeted therapies” in gergo scientifico, sono per lo più strategie basate su corte molecole di RNA o di DNA – chiamate oligonucleotidi antisenso - che agiscono modulando l’espressione dell’RNA messaggero mediante il meccanismo di “RNA interference” (che porta alla degradazione dell’mRNA, silenziando il gene) o di regolazione dello “splicing” cioè del processo di maturazione dell’mRNA (in questo caso si ha una modulazione dell’espressione del gene o la produzione di una proteina leggermente diversa).

Sono tra le tecnologie più rilevanti in ambito biotecnologico: riuscire a modulare l’mRNA in maniera precisa ed efficace permette di regolare l’espressione del prodotto di un gene senza cambiare il codice genetico originario, differenziandosi così dalla terapia genica e dall’editing genomico che hanno l’obiettivo di correggere il difetto genetico agendo direttamente sul DNA. L’RNA è di grande interesse anche per lo studio di terapie personalizzate. Pur essendo terapie molto innovative, non rientrano nella definizione tecnica di Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP), quindi non sono terapie avanzate.

I vantaggi delle terapie che hanno come bersaglio l’RNA sono la reversibilità, poiché non viene modificato direttamente il DNA; la specificità con cui agiscono le molecole “interfering” o “antisenso”; e la facilità con cui vengono disegnate e sintetizzate. Inoltre, agire sull’RNA aumenta in maniera considerevole il numero e la tipologia di target che possono essere bersagliati a scopi terapeutici. Infatti, è possibile disegnare molecole dirette contro sequenze di RNA che codificano per proteine strutturali o fattori di trascrizione, ma anche verso RNA non codificanti ma comunque coinvolti in processi fisiopatologici come i microRNA. Attualmente sono state sviluppate, o sono in via di sviluppo, terapie per malattie metaboliche, neuromuscolari e neurodegenerative, infettive, cardiovascolari e tumorali.

E POI CI SONO I VACCINI

A questo si aggiunge tutta la ricerca sui vaccini a RNA, ormai noti al grande pubblico perché protagonisti della strategia vaccinale per combattere SARS-CoV-2. La pandemia ha, infatti, dato la spinta allo sviluppo di nuove piattaforme di produzione di vaccini, di cui l'mRNA è l'esempio più ovvio, e a un dibattito sul modo più efficace per produrre rapidamente vaccini protettivi di massa in caso di emergenze sanitarie.

I vaccini a RNA sono composti da un filamento sintetico di RNA messaggero racchiuso in una nanoparticella lipidica che ha il compito di trasportarlo all’interno delle nostre cellule: non contenendo le informazioni per la produzione del virus completo, il vaccino non può causare l’infezione vera e propria, ma la proteina prodotta dalle cellule è in grado di attivare il sistema immunitario umano. Anche se sviluppata per il COVID-19, questa strategia viene oggi studiata per lo sviluppo di vaccini per diverse altre malattie.

RNA

Uno studio effettuato su un modello murino ha messo in luce la possibilità che lunghi frammenti di RNA non codificante possano intervenire nella regolazione del metabolismo della fenilalanina

“Del maiale non si butta via niente”. La tradizione contadina ci ha tramandato questo noto motto popolare che l’evoluzione potrebbe tranquillamente far suo. Il processo evoluzionistico, infatti, non cancella, semmai accantona. E, così, studiando gli RNA non codificanti gli scienziati stanno scoprendo non solo che essi hanno un ruolo biologico ma anche che possono costituire una solida base per lo sviluppo di terapie innovative contro patologie rare. Uno studio condotto da un gruppo di ricerca dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas, e pubblicato ad agosto rivista Science, ha dimostrato come l’utilizzo di lunghi RNA non codificanti (long non-coding RNAs, lncRNA) potrebbe configurarsi come una nuova opzione terapeutica per la prevenzione della fenilchetonuria (PKU).

RNA

Un gruppo di ricerca francese ha ideato un approccio terapeutico basato sull’uso dell'RNA interference per bloccare la produzione anomala della proteina PMP22

Il terzo principio della dinamica insegna che quando un oggetto esercita una forza su un altro oggetto, quest’ultimo risponde al primo con una uguale ma contraria: perciò si dice che due forze uguali ma opposte si annullano. Tale pilastro della fisica diventa un utile punto di partenza per comprendere come funzionino le terapie su RNA che rappresentano ormai farmaci validati e approvati per diverse gravi patologie, tra cui l’atrofia muscolare spinale (SMA) e l’amiloidosi o un fronte di ricerca essenziale, come nel caso dell’Huntington. Ora anche la malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT), una neuropatia ereditaria, è entrata nel bersaglio delle terapie su RNA. Ne ha discusso il dott. Davide Pareyson, della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico “Carlo Besta” di Milano, durante un webinar promosso dall’associazione ACMT-Rete.

Neurone

Buoni i dati di sicurezza sui primi 10 pazienti trattati in uno studio clinico statunitense di Fase I/II. Il trial prosegue e dovrebbe essere avviato anche in Europa entro la seconda metà del 2021

Lo stop della sperimentazione clinica di Fase III Generation HD1 sulla malattia di Huntington ha provocato molta amarezza all’interno della comunità Huntington e quando anche due studi clinici di Wave Life Sciences sono stati fermati la sensazione diffusasi tra medici e, ancor più tra i malati e le loro famiglie, è stata di grande sconforto. Fortunatamente però, a fare da contraltare al disappunto per queste notizie, ci sono i dati incoraggianti per un altro candidato che prosegue la sua corsa. Anche se tutti coloro che appartengono alla Comunità Huntington sanno bene che in casi del genere non bisogna cantare vittoria prima del tempo.

RNA

Ricercatori dell’Università di Nanchino (Cina) hanno messo a punto una nuova strategia che permetterebbe di veicolare le molecole di RNA in siti d’azione mirati e con maggiore efficacia

Oggi - grazie anche a una categoria di vaccini sviluppati contro il virus SARS-CoV-2 - si discute molto più intensamente sulle innovazioni terapeutiche che ruotano intorno alle molecole di RNA. Le terapie su RNA non sono certo una novità ma, nonostante la ricerca vada avanti da decenni e sia molto promettente, questa categoria di farmaci non è ancora riuscita a sfoggiare tutto il suo potenziale terapeutico. Una delle problematiche che ostacolano l’applicazione in clinica è la mancanza di un sistema di somministrazione in vivo sicuro ed efficiente, ed è su questo che si sono messi a lavorare i ricercatori dell’Università di Nanchino. Lo studio è stato recentemente pubblicato sulle pagine della rivista Cell Research del gruppo Nature e potrebbe cambiare gli orizzonti di questo settore.

Commissione europea

L’approvazione, che fa seguito al parere positivo espresso dall’EMA un mese fa, riguarda il trattamento della forma più comune di SMA in pazienti dai 2 mesi di vita in su

Quelli che stiamo attraversando sono giorni di alti e bassi e densi di emozioni, sia negative che positive, non solo sul fronte pandemia COVID-19 ma anche in altri ambiti terapeutici. Lo sanno bene l’azienda farmaceutica Roche e alcune comunità di pazienti, dal momento che a pochi giorni dalla delusione per l’interruzione dello studio Generation HD1 dedicato alla malattia di Huntington ci si trova a vivere la gioia per l’approvazione da parte della Commissione Europea (CE) di risdiplam: il farmaco a somministrazione orale che agisce sullo splicing del gene SMN2 per trattare l’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) causata dalle mutazioni del cromosoma 5q che causano una carenza della proteina SMN. Una rivincita per le terapie su RNA.

Terapie personalizzate

L’ente regolatorio statunitense si sta muovendo per andare verso lo sviluppo dei “n-of-1 treatment”, farmaci costruiti su misura per ciascun paziente

Ci sono malattie che sono molto più che rare: mutazioni che colpiscono pochissime persone in tutto il mondo, in alcuni casi soltanto una. Un esempio è quello di Mila, bambina affetta da una particolare mutazione collegata alla malattia di Batten per la quale è stato creato il primo farmaco su misura, il milasen (di cui abbiamo parlato QUI). Mila è stata la prima persona al mondo a ricevere un farmaco personalizzato e autorizzato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense: questo è a tutti gli effetti un primo modello di studio per rendere sempre più accessibili i cosiddetti “n-of-1 treatment.

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