Editing genomico: che cos'è e a cosa serve? Sarà la terapia del futuro?

L’editing genomico è una tecnologia altamente innovativa che funziona come un “correttore di bozze” del DNA: interviene in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici all’interno dell’intero genoma. Molti considerano l’editing genomico come la terapia genica del futuro, visto che permetterebbe di correggere un gene difettoso direttamente là dove si trova senza doverne fornire una copia sana dall’esterno.

La vera rivoluzione in questo campo è arrivata nel 2012 con la scoperta del sistema “Crispr-Cas9”, che ha messo in secondo piano i sistemi di editing denominati “Zinc-finger” e “TALEN” che erano stati utilizzati fino ad allora dai ricercatori di tutto il mondo. Crispr-Cas9 ha dimostrato, fin da subito, una potenzialità e versatilità fino a poco prima inimmaginabili: qualunque tipo di cellula vegetale, animale, inclusa quella umana, può essere modificata geneticamente e la correzione può avvenire anche per un singolo e minimo errore, e ovunque nel genoma. Inoltre, questa tecnica è facile da utilizzare, veloce ed economica. Il che ne amplia le potenzialità in ambito terapeutico.

Crispr-Cas9 è l’acronimo di “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats-Cas9”, ovvero sequenze geniche che si ripetono a intervalli regolari a cui sono associati dei geni Cas (Crispr associated) che codificano enzimi capaci di tagliare il DNA. Questo sistema è stato originariamente scoperto nei batteri, nei quali agisce come difesa contro i virus, e funziona in maniera molto semplice ma con grande efficienza. Il “sistema Crispr” si basa sulla combinazione di due elementi: la proteina Cas9 e un RNA guida che si appaia al DNA del virus per indicare all’enzima Cas il punto preciso in cui tagliare. Come nel caso della terapia genica, anche la strategia di editing basata su CRISPR può essere somministrata “in vivo” o “ex vivo”.

Ad oggi la ricerca nell’ambito dell’editing genomico spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare (Distrofia Muscolare di Duchenne, Talassemia, X fragile), ai tumori, passando per le malattie neurologiche (Alzheimer e Parkinson), fino alle malattie infettive (HIV). L’utilizzo di CRISPR è inoltre in studio nel campo degli xenotrapianti, in particolare degli organi suini, per la terapia di malattie umane.

Le tecniche di trasporto dei sistemi di editing hanno ancora dei limiti, ma i risultati potrebbero migliorare grazie all’utilizzo di nanocapsule sintetiche

Per modificare un gene, la tecnologia di editing Crispr-Cas9 deve essere consegnato all’interno della cellula in modo sicuro ed efficiente. Il metodo attualmente più diffuso si basa sui vettori virali, che da un lato sfrutta le utili caratteristiche tipiche dei virus di invasione e utilizzo della cellula per la produzione di nuove copie del materiale genetico contenuto al suo interno; dall’altro bisogna considerare le risposte immunitarie indesiderate e le problematiche relative alla consegna del carico in alcune specifiche cellule e tessuti. Un gruppo di ricercatori della University of Wisconsin-Madison ha cercato un’alternativa e sembrerebbe averla trovata in minuscole e personalizzabili nanocapsule sintetiche. Lo studio, pubblicato a settembre su Nature Nanotechnology, descrive questo innovativo mezzo di trasporto per il sistema binario di editing genomico, più precisamente per la nucleasi Cas9 e per l’RNA guida.

HIV virus

Dal paziente di Berlino a quello di Pechino. In Cina il primo trapianto di staminali modificate con editing genomico contro l’HIV.

Si tratta di un singolo paziente e non è neppure guarito. Ma in 19 mesi di osservazione non ha riportato effetti collaterali e vale la pena sottolineare che nessuno è mai stato seguito tanto a lungo dopo aver ricevuto un trattamento a base di CRISPR. Basta questo a fare di un giovane uomo cinese, sieropositivo e al tempo stesso colpito da leucemia linfoblastica acuta, un caso scientifico così interessante da approdare sul New England Journal of Medicine. Il paziente di Pechino non è stato così fortunato come il celebre paziente di Berlino, perché resta sieropositivo anche dopo l’infusione di staminali ematopoietiche manipolate con la tecnica di editing genomico per sbarrare la strada al virus dell’AIDS. Attraverso i dati pubblicati dal gruppo guidato da Hongkui Deng sembra comunque che la ricerca stia procedendo nella direzione giusta.

Visioni incontra

Il documentario “Human Nature” è stato proiettato a Milano lo scorso 12 settembre: consigliato per chi sa già tutto su CRISPR ma anche chi non ne sa proprio niente

“In principio doveva essere un documentario di venti minuti, ma poi, visto l’entusiasmo degli scienziati che abbiamo incontrato e poiché c’erano veramente tante cose da dire, abbiamo deciso di sviluppare un progetto più ampio: valeva la pena raccontare tutto con la correttezza scientifica ma comprensibile, perché riguarda tutti noi”. Così Meredith Desalazar, una delle produttrici del lungometraggio su CRISPR “Human Nature” , lo racconta dal palco del Teatro Litta di Milano, lo scorso 12 settembre, in occasione del Festival Internazionale del Documentario  “Visioni dal Mondo, Immagini dalla Realtà”. Centosette minuti, divisi in sette capitoli, per raccontare i punti di forza e i lati oscuri di questa tecnologia talmente rivoluzionaria che qualcuno ha paragonato all’avvento di internet o del pc portatile.

L’innovativa tecnica di modifica genetica può essere utilizzata per attivare materiali intelligenti in grado di somministrare farmaci ed effettuare diagnosi.

Semplice, economica e precisa, certo. Ma soprattutto versatile come nessun’altra tecnica di modificazione genetica concepita finora. La vocazione con cui è nata CRISPR è correggere i difetti genetici come se fossero dei refusi presenti nel DNA. Ma i ricercatori continuano a escogitare applicazioni innovative per le sue forbici molecolari, che sono riprogrammabili, accessoriabili, personalizzabili per ogni genere di esperimenti. L’ultima trovata sono gli idrogel intelligenti, capaci di cambiare forma a comando con un colpo di CRISPR. Questi biomateriali reattivi, presentati il 23 agosto su Science, potrebbero trovare molte applicazioni, in medicina e non solo, perché rispondono in modo tempestivo e specifico agli stimoli presenti nell’ambiente.

Anna Cereseto e il suo gruppo di ricerca

La ricerca si è svolta nei laboratori del CIBIO dell’Università di Trento ed è stata condotta su organoidi sviluppati a partire dalle cellule dei pazienti. Con importanti riscontri.

La fibrosi cistica è una malattia genetica causata dalle mutazioni nel gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) che codifica per la proteina omonima. La funzione di questa proteina è di regolare gli scambi idroelettrolitici e la sua alterazione comporta un'anomalia del trasporto dei sali. Questo determina, principalmente, la produzione di secrezioni "disidratate": il sudore è molto ricco in sodio e cloro, il muco è denso e vischioso e tende ad ostruire i dotti nei quali viene a trovarsi. Il problema principale è che le alterazioni genetiche che scatenano la patologia sono così tante da richiedere una classificazione a sé stante: da quelle che impediscono la produzione della proteina (classe I), e si associano ai casi più gravi, a quelle che implicano un’alterazione della conduzione ionica (classe IV), e determinano i fenotipi più lievi. Sul piano genetico la fibrosi cistica ha un’ampia variabilità e le manifestazioni respiratorie e gastrointestinali ne fanno la più diffusa malattia genetica con una prognosi severa. È per questo essenziale trovare presto una soluzione per correggere quante più mutazioni possibili al fine di ottenere una cura efficace per i pazienti.

Lo studio Brilliance, di Fase I/II, è il primo trial clinico in cui CRISPR sarà testata in vivo. La somministrazione del farmaco al primo paziente è attesa entro la fine del 2019

“È una fortuna essere ciechi perché i ciechi non vedono le cose come sono ma come immaginano che siano”. Cosi parlava il capitano Consolo, interpretato da Vittorio Gassman, in Profumo di Donna. Tutti quelli che, aprendo gli occhi la mattina, vedono il mondo trovano la poesia in queste parole ma i pazienti affetti da amaurosi congenita di Leber vorrebbero solo tornare a vedere. O meglio, cominciare a vedere il mondo. Perché questa patologia ereditaria della retina che porta alla cecità si manifesta sin dalla nascita. Fino ad ora il trattamento della malattia è sempre solo stato sintomatico o di supporto ma qualche mese fa era stata divulgata la notizia che Allergan plc ed Editas Medicine avevano stretto un’alleanza strategica per sviluppare una terapia sperimentale per contrastare l’amaurosi congenita di Leber di tipo 10.

Con il contributo incondizionato di

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