Editing genomico

Editing genomico: che cos'è e a cosa serve? Sarà la terapia del futuro?

L’editing genomico è una tecnologia altamente innovativa che funziona come un “correttore di bozze” del DNA: interviene in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici all’interno dell’intero genoma. Molti considerano l’editing genomico come la terapia genica del futuro, visto che permetterebbe di correggere un gene difettoso direttamente là dove si trova senza doverne fornire una copia sana dall’esterno.

Una tecnica da Nobel: CRISPR

La vera rivoluzione in questo campo è arrivata nel 2012 con la scoperta del sistema Crispr-Cas9, che ha messo in secondo piano i sistemi di editing denominati nucleasi a dita zinco (zinc-finger nucleases), meganucleasi e TALEN che erano stati utilizzati fino ad allora dai ricercatori di tutto il mondo. CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, espressione traducibile in italiano con brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari) ha dimostrato, fin da subito, una potenzialità e una versatilità fino a poco prima inimmaginabili: qualunque tipo di cellula vegetale, animale, inclusa quella umana, può essere modificata geneticamente e la correzione può avvenire anche per un singolo errore, e ovunque nel genoma. Inoltre, questa tecnica è facile da utilizzare, veloce ed economica, tutti fattori che contribuiscono ad ampliarne le potenzialità in ambito terapeutico. Una rivoluzione che ha premiato le sue scopritrici e autrici dell'ormai famoso studio pubblicato su Science nel 2012 - Emmanuelle Charpentier, Direttrice del Max Planck Unit for the Science of Pathogens a Berlino, e Jennifer A. Doudna, Professoressa all’University of California (Berkeley) - a vincere il Premio Nobel per la Chimica 2020 per lo “sviluppo di un metodo di editing genomico” basato su CRISPR.

CRISPR è l’acronimo di “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”, ovvero sequenze geniche che si ripetono a intervalli regolari. A CRISPR sono associati i geni Cas ("CRISPR associated", da cui deriva "Crispr-Cas9") che codificano enzimi capaci di tagliare il DNA. Il DNA non viene tagliato in modo casuale, ma in un punto preciso grazie alla presenza di un RNA guida.

Questo sistema è stato originariamente scoperto nei batteri, nei quali agisce come arma di difesa contro i virus - un po' come il sistema immunitario umano - e funziona in maniera molto semplice ma con grande efficienza. Il sistema CRISPR si basa sulla combinazione di due elementi: un enzima Cas e un RNA guida che si appaia al DNA del virus per indicare a Cas il punto in cui tagliare. Come nel caso della terapia genica, anche la strategia di editing basata su CRISPR può essere somministrata in vivo (direttamente nell'organismo) o ex vivo (all'esterno, su cellule vive prelevate dell'organismo).

Ad oggi la ricerca nell’ambito dell’editing genomico spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare (come la distrofia muscolare di Duchenne, la beta-talassemia e la fibrosi cistica), ai tumori, passando per le malattie neurologiche (Alzheimer e Parkinson), fino alle malattie infettive (HIV). L’utilizzo di CRISPR è inoltre in studio nel campo degli xenotrapianti, in particolare degli organi suini, per la terapia di malattie umane.

TEST OPEN DIV

Base editing

È stato dimostrato il potenziale correttivo del base editing nel modificare il gene SMN2 in modelli cellulari e murini. Una ricerca in fase ancora iniziale ma dalle prospettive incoraggianti

In Europa le terapie innovative approvate per l’atrofia muscolare spinale sono tre: una terapia avanzata, la terapia genica onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), e due terapie che agiscono sull’RNA , nusinersen (Spinraza) e risdiplam (Evrysdi). Sebbene rappresentino un enorme traguardo, ci sono alcuni limiti e, nel caso della terapia genica, sono ancora in valutazione efficacia e sicurezza a lungo termine. Per questo motivo la ricerca non si è fermata e gli scienziati del Broad Institute of Harvard and MIT (Stati Uniti) - guidati da David R. Liu, uno dei pionieri del mondo CRISPR e delle sua varianti - hanno provato a dimostrare il potenziale del base editing per modificare il DNA e ripristinare la funzione motoria persa con l’avanzare della malattia. A fine marzo il lavoro è stato pubblicato su Science.

Reni

Due terapie a base di cellule CAR-T, in un caso modificate con TALEN e nell’altro con CRISPR, sono in sperimentazione contro la più diffusa neoplasia maligna che colpisce il rene

Il carcinoma a cellule renali (RCC) è un tipo di tumore del rene che si sviluppa nel rivestimento dei piccolissimi tubi - chiamati tubuli renali - che si trovano in questo organo. È il tumore più comune che colpisce il rene nell'adulto e rappresenta circa il 90% di tutti i casi. Appare quindi evidente come la ricerca nel settore sia fondamentale e, tra le diverse opzioni, ci siano anche le terapie avanzate come l’editing genomico e le CAR-T. Sono due gli studi clinici in corso che prevedono la combinazione di queste due strategie: l’utilizzo di cellule T provenienti da donatori sani sono ingegnerizzate ex vivo tramite tecniche di editing genomico per esprimere CAR. La tecnica usata nella fase di “taglia-e-cuci” è però diversa: nel caso di ALLO-316 vengono utilizzati i TALEN, mentre CTX130 prevede l’utilizzo di Crispr-Cas9. Un recente articolo pubblicato su Crispr Medicine News ha fatto il punto su entrambi i trial clinici.

CRISPR

Semaforo verde da parte della FDA per l’avvio negli Stati Uniti dello studio clinico con NTLA-2002, terapia sperimentale per l’angioedema ereditario basata sull’editing genomico

L’autorizzazione della Food and Drug Administration (FDA) statunitense consente all'azienda produttrice di NTLA-2002, Intellia Therapeutics, di includere gli Stati Uniti nella Fase II dello studio di Fase I/II già in corso per l’angioedema ereditario (HAE). La terapia sperimentale si basa sul famoso sistema di editing genomico Crispr-Cas9 ed è progettata per inattivare il gene che codifica per la callicreina B1 (KLKB1), con lo scopo di ridurre in modo permanente l'attività della proteina e prevenire gli attacchi di HAE. Dopo i risultati incoraggianti ottenuti nella Fase I, la successiva fase potrà proseguire nei Paesi già coinvolti (Regno Unito, Paesi Bassi e Nuova Zelanda) e avviare l’arruolamento dei pazienti anche sul territorio statunitense.

Quasi 5 milioni di dollari all’Università della California - San Diego con l’obiettivo di portare in sperimentazione clinica una terapia basata sull’editing genomico per la malattia neurodegenerativa

Alla fine del 2022, il California Institute of Regenerative Medicine (CIRM) ha sovvenzionato con 4,8 milioni di dollari il gruppo di ricerca della professoressa Stephanie Cherqui dell’Università della California – San Diego: i fondi permetteranno al team di proseguire lo studio di una terapia basata su CRISPR in grado di correggere ex vivo il gene che causa l’atassia di Friedreich. Come raccontato nell’intervista pubblicata su CRISPR Medicine News (CMN), il trattamento prevede il prelievo di cellule staminali ematopoietiche dai pazienti, queste saranno “corrette geneticamente” per eliminare la mutazione nel gene FXN (causa della malattia) e successivamente reinfuse nei pazienti.

Victoria Grey

Il primo punto nell’agenzia di scienziati e bioeticisti è rendere le nuove terapie accessibili ai pazienti, le applicazioni in campo riproduttivo possono e devono aspettare

La Human Genome Editing Initiative è arrivata al terzo - e forse ultimo - atto. Il primo summit (Washington 2015) si era svolto all’insegna dell’entusiasmo per l’invenzione di CRISPR, con lo scopo dichiarato di avviare un dialogo costruttivo tra scienza e società. La seconda edizione (Hong Kong 2018) è stata monopolizzata dall’annuncio della nascita in Cina dei primi esseri umani geneticamente modificati. La scorsa settimana gli specialisti riuniti nella capitale britannica hanno provato a superare lo shock e a concentrarsi sulle prossime sfide: allargare il ventaglio delle malattie trattabili, ridurre i costi delle terapie, semplificarle perché siano somministrabili ovunque nel mondo, raggiungere il maggior numero possibile di malati.

Neuroni

In uno studio preclinico su modelli murini condotto dai ricercatori della Johns Hopkins e dell’Università della California è stata testata una terapia basata su CRISPR-Cas13d 

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), la malattia di Alzheimer e la malattia di Huntington occupano i primi posti nel capitolo della medicina dedicato alle patologie neurologiche per le quali non sono ancora disponibili trattamenti specifici. L’Huntington è una patologia estremamente rara ma conosciuta per i peculiari sintomi, in special modo quell’insieme di movimenti convulsi e scoordinati che prende il nome di corea. Dal momento della scoperta del gene responsabile della malattia (1993) svariati sono stati i tentativi di individuare una terapia che, purtroppo, ancora non è arrivata. Ma, grazie alle tecniche di editing del genoma il futuro potrebbe riservare nuove sorprese: uno studio, pubblicato recentemente su Nature Neuroscience, evidenzia come il sistema Crispr-Cas13d sarebbe in grado di silenziare i trascritti di mRNA mutanti che sono all’origine della malattia.

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