Dopo un infarto, le cellule del muscolo cardiaco smettono di contrarsi, con conseguente scompenso cardiaco. L’azione di piccoli RNA potrebbero “risvegliarle”.

Un gruppo di ricerca internazionale, guidato da due italiani, ha individuato una terapia genica basata su un microRNA sintetico in grado di stimolare la rigenerazione cardiaca in seguito a infarto, permettendo la replicazione delle cellule muscolari del cuore e, di conseguenza, la riduzione del danno. Gli esperimenti sui modelli animali dureranno almeno 6 mesi e, nel caso funzionassero, si partirà con l'idea di pianificare uno studio clinico. In 3-5 anni si potrebbe pensare di riuscire ad avviare un primo trial clinico sull’uomo.

Lo studio, pubblicato su Nature e coordinato da Mauro Giacca - direttore generale dell'International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB) e professore di Biologia Molecolare presso l'Università degli Studi di Trieste - e da Fabio A. Recchia della Scuola Superiore Sant’Anna, ha visto la collaborazione della Fondazione Toscana Gabriele Monasterio di Pisa, della Temple University di Philadelphia (USA) e del King’s College London British Heart Foundation Centre di Londra.

Oltre ai geni “classici” che codificano per le proteine, il nostro DNA racchiude migliaia di geni che non contengono l’informazione per costruire proteine bensì servono per generare sequenze molto corte di RNA, denominate microRNA, che hanno la funzione di regolare la produzione di diverse proteine. Questi microRNA hanno come bersaglio gli RNA messaggeri, prodotti dai geni “classici”, impedendo che questi vengano utilizzati per la sintesi delle proteine. Questo meccanismo si chiama "RNA interference” o “interferenza a RNA" e i suoi scopritori, due ricercatori statunitensi, hanno ricevuto nel 2006 il premio Nobel per la Medicina.
“L'idea di poter sfruttare le potenzialità dei microRNA per stimolare la rigenerazione cardiaca ci è venuta nel 2011, quando abbiamo fatto uno screening robotizzato per trovare dei microRNA che stimolassero la replicazione delle cellule muscolari cardiache. Il lavoro è stato poi pubblicato, sempre su Nature, nel 2012. La ricerca è poi proseguita scoprendo il meccanismo di azione di questi microRNA e dimostrando che due di questi - tra cui miR-199a, protagonista dello studio appena pubblicato – inducono la riparazione del cuore dopo un infarto nei topi. L'idea di rigenerare il cuore sfruttando la capacità delle cellule muscolari cardiache di proliferare è in antitesi alla somministrazione di cellule staminali, un approccio che si è rivelato largamente fallimentare finora”, spiega il professor Giacca.

È ormai noto che ciascun microRNA abbassa i livelli di espressione di decine o anche centinaia di geni diversi, innescando quindi meccanismi di regolazione complessi. È praticamente impossibile stabilire a priori quale sia l'effetto complessivo di un microRNA, ma è invece possibile selezionare dei microRNA che producono l'effetto desiderato mediante screening robotizzati. Con questi screening si possono oggi saggiare gli effetti di tutti i microRNA codificati dal genoma, che sono più di 2000. L’ispirazione è arrivata dalle capacità di alcuni organismi in grado di rigenerare i propri tessuti, tra cui salamandre e alcuni pesci. La sperimentazione è stata effettuata sui maiali, che hanno un cuore simile a quello umano, e la sequenza di miR-199a è stata trasferita nel tessuto cardiaco dell’animale tramite un vettore virale, un virus manipolato in laboratorio per essere innocuo e in grado di veicolare una sequenza di DNA. Il microRNA ha stimolato la rigenerazione del tessuto cardiaco danneggiato con il recupero delle funzionalità a un mese dopo l’infarto.

“Dai nostri esperimenti sui maiali è chiaro che mantenere l'effetto dei microRNA indefinitamente, come succede utilizzando un vettore virale, causa effetti collaterali incontrollabili. Nel nostro caso, abbiamo riscontrato l'insorgenza di aritmie cardiache fatali. D'altra parte, tutti i farmaci hanno bisogno di essere somministrati in maniera controllata in termine di dose e durata del trattamento: ad esempio, la terapia a lungo termine con un farmaco antitumorale alla fine porterebbe rapidamente alla morte del paziente, non solo delle cellule tumorali”, spiega Giacca. Nel caso dei microRNA, questo sembra semplice in quanto queste molecole sono relativamente piccole rispetto ai geni che codificano le proteine, quindi possono essere sintetizzati e iniettati come molecole sintetiche, senza ricorrere a vettori virali per la loro espressione. “Abbiamo già visto che questo approccio funziona nel cuore mediante iniezione diretta di miR-199a sintetico nella zona sopravvissuta dopo l'infarto. Ora proveremo anche la somministrazione attraverso l'arteria coronaria sui maiali. Se dovesse funzionare, sarebbe una terapia facilmente applicabile da qualsiasi centro cardiologico che effettua le angioplastiche, addirittura contestualmente all'angioplastica dopo un infarto”, prosegue il professore.

I dati relativi allo scompenso cardiaco, conseguenza di infarto, sono notevoli: secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), nel 2016 sono decedute 17,9 milioni di persone a causa di patologie cardiovascolari (il 31% di tutti i decessi a livello mondiale) e l’85% di questi decessi è stato causato da infarto e ictus (cvds). Gli studi sono ancora in fase preclinica, ed è presto per poter parlare di terapia, ma i dati sono incoraggianti e si spera che si possa passare presto alla sperimentazione clinica.

 

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