Queste piccole vescicole di grasso possono trasportare terapie innovative nelle cellule bersaglio e il loro profilo di tollerabilità è migliore di quello dei vettori virali o delle nanoparticelle sintetiche
La storia degli esosomi ricorda quella del DNA non codificante, a lungo chiamato “junk DNA”: entrambi all’inizio sono stati scambiati per qualcos’altro. Il junk DNA non è affatto spazzatura e gli esosomi, vescicole di grasso inizialmente scambiate per residui cellulari o scarti, costituiscono un sofisticato sistema di comunicazione, dei “messaggi in bottiglia” che le cellule sane (ma anche quelle malate) scambiano continuamente, tra di loro e con l’esterno. Oggi i ricercatori stanno imparando a usare gli esosomi come vettori per trasportare proteine e geni terapeutici all’interno delle cellule. Un articolo pubblicato su Nature illustra passato e futuro della ricerca sugli esosomi e le loro potenzialità in campo terapeutico e diagnostico.
Graça Raposo è stata una dei pionieri nello studio degli esosomi. Nel 1996, quando era ancora una giovane post-doc, scoprì che le cellule si scambiano continuamente messaggi all’interno di minuscole vescicole. Queste piccole bollicine di grasso si fondono con la membrana delle cellule, o si legano a recettori di superficie, e rilasciano il loro contenuto all’interno: proteine ma anche acidi nucleici, come i microRNA, che regolano l’espressione dei geni nella cellula bersaglio. Oggi sappiamo che gli esosomi sono dei veri e propri messaggeri cellulari, che servono a regolare processi fisiologici, dall’attivazione di una risposta immunitaria al mantenimento dell’omeostasi cellulare.
Quasi tutti i tipi di cellule, comprese quelle di piante, funghi e batteri, producono vescicole extracellulari, sia in vivo che in vitro. Anche le cellule malate rilasciano esosomi, che spesso hanno proprio la funzione di diffondere la malattia. Quelli secreti dalle cellule tumorali, ad esempio, trasportano proteine e RNA che aiutano la formazione delle metastasi in siti lontani dal tumore primario.
Negli ultimi anni, i ricercatori hanno iniziato a usare gli esosomi come vettori per il rilascio dei farmaci. I più studiati sono quelli secreti dalle cellule staminali mesenchimali (MSC), di cui ereditano i vantaggi – la bassa immunogenicità e una buona biocompatibilità – che li rendono dei perfetti cavalli di Troia per trasportare proteine e acidi nucleici in qualunque distretto dell’organismo e persino attraverso la barriera emato-encefalica.
ESOSOMI PER LA TERAPIA GENICA…
Oggi la terapia genica si basa soprattutto su vettori virali: il gene di interesse viene inserito all’interno di un virus, reso innocuo, che lo trasporta nella cellula bersaglio. Ma questi vettori, pur non provocando la malattia, possono indurre infiammazione e avere effetti collaterali.
Stanno emergendo quindi nuovi sistemi, più sicuri, per il trasporto dei geni terapeutici nelle cellule, come le nanoparticelle, che sono vescicole di grasso sintetiche. Nei vaccini contro Covid-19, per esempio, l’RNA messaggero viene trasportato nelle cellule all’interno di nanoparticelle formulate in laboratorio. Il vantaggio di usare vescicole “naturali” come gli esosomi è che vengono tollerate meglio dall’organismo, riducendo al minimo il rischio di infiammazione che può verificarsi anche iniettando nanoparticelle sintetiche, sebbene in misura inferiore rispetto ai vettori virali.
Rimangono però ancora diverse questioni aperte, ad esempio come fare arrivare la terapia genica solo nelle cellule bersaglio e non nei tessuti sani. Il gruppo di Matthew Wood all’università di Oxford nel Regno Unito ha isolato gli esosomi dalle cellule dendritiche (un tipo di cellule immunitarie) dei topi e le ha ingegnerizzate con un recettore specifico per i neuroni. Come descritto su un vecchio articolo pubblicato su Nature Biotechnology, con questo sistema i ricercatori sono riusciti a trasportare un RNA terapeutico nelle cellule del sistema nervoso dei topi per silenziare un gene associato alla malattia di Alzheimer. Oggi il gruppo di Wood sta continuando le ricerche nel campo delle distrofie muscolari. In uno studio del 2021, i ricercatori hanno usato gli esosomi per trasportare proteine terapeutiche nel muscolo scheletrico di topi affetti da distrofia di Duchenne.
… E NON SOLO
La terapia genica è solo uno dei settori che potrebbero beneficiare di questo efficiente sistema di trasporto intercellulare. In Cina, ad esempio, sono in corso alcuni studi clinici che stanno esplorando l’uso degli esosomi per veicolare farmaci chemioterapici come il cisplatino o il metotrexato all’interno delle cellule tumorali. Altri studi riguardano invece l’infarto del miocardio, le malattie della pelle o l’invecchiamento.
Le potenzialità degli esosomi si estendono anche alla sfera diagnostica. Tutte le cellule rilasciano vescicole extracellulari, comprese quelle malate: ma i loro esosomi hanno una “firma” tipica, con precise combinazioni di proteine, RNA e lipidi, che oggi la medicina è in grado di usare come biomarcatori per la diagnosi e il monitoraggio delle malattie.
Gli esosomi potrebbero aprire, insomma, nuovi scenari nelle terapie di precisione e nella diagnostica. Ma sarà fondamentale nei prossimi anni standardizzare i metodi di produzione e confermare le funzioni delle vescicole extracellulari, per ora osservate principalmente in vitro, su organismi in vivo.
