Quattro anni dopo il trattamento sperimentale per una malattia rara, il bimbo è stato operato per un cancro, il primo causato da un virus molto usato come vettore. Ora sta bene
La questione se la terapia genica con virus adeno-associati (AAV) possa causare la comparsa di tumori è stata oggetto, negli ultimi decenni, di un intenso dibattito. Finora le conoscenze sui meccanismi di azione e i dati accumulati negli anni su migliaia di pazienti sono apparsi rassicuranti. In effetti se gli AAV sono i vettori più usati per le terapie in vivo è proprio perché solitamente consegnano il loro pacchetto, contenente il gene terapeutico, nei paraggi del DNA del paziente, senza integrarlo al suo interno e dunque senza causare perturbazioni. Il bilancio rischi-benefici è destinato a cambiare adesso che è stato documentato il primo caso di tumore legato al loro utilizzo nell’ambito di una sperimentazione clinica?
Tutto lascia pensare di no, ma ciò che è avvenuto porterà comunque a qualche correzione di rotta per ridurre ulteriormente le probabilità di cancerogenesi indotta e per rafforzare il monitoraggio dei pazienti, anche a lungo termine, alla ricerca di eventi rari ma non impossibili.
Per comprendere meglio le possibili conseguenze di questa scoperta, conviene partire dalla storia del giovanissimo protagonista. Adam Brennan è nato 6 anni fa con una mucopolisaccaridosi grave di tipo I nota anche come sindrome di Hurler, una patologia neurodegenerativa causata da una mutazione nel gene che codifica per un enzima (IDUA) necessario per metabolizzare alcuni zuccheri. Accumulandosi nelle cellule queste sostanze causano deficit intellettivo e molti altri problemi, accorciando la vita. Per rimediare al difetto genetico il neonato è stato sottoposto a un trapianto di cellule staminali, che non è andato a buon fine. A questo punto i suoi genitori hanno dovuto scegliere tra un secondo trapianto (con il 10-15% di probabilità di non farcela) e una terapia genica sperimentale.
Hanno optato per quest’ultima e, a tredici mesi di vita, Adam ha ricevuto – nel contesto di uno studio clinico di Fase I/II - un’iniezione di virus adeno-associati contenenti il gene terapeutico presso il Children’s Hospital di Philadelphia. L’intervento non ha potuto liberarlo da una serie di problemi (a carico di cuore, scheletro e occhi) ma ha preservato il cervello, consentendogli di tenere il passo con i coetanei e persino di superarli. Ha appreso il linguaggio dei segni, ha imparato a leggere e ha iniziato a guardare video di matematica.
Durante un controllo di routine, a 5 anni di età, la risonanza magnetica ha rivelato la presenza di una massa nel cervello, grande come una pallina da golf. Il tumore è stato subito rimosso chirurgicamente e, in attesa di chiarimenti sul possibile nesso tra la sua comparsa e la terapia genica, nel gennaio di quest’anno l’autorità competente (Food and Drug Administration, FDA) ha sospeso questa e un’altra sperimentazione simile, entrambe avviate dall’azienda REGENXBIO.
La risposta è arrivata il 13 maggio con un articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine da Lindsey George e colleghi. I test hanno rivelato che i virus vettori avevano inserito parte del loro contenuto nel genoma delle cellule cerebrali di Adam, proprio in corrispondenza di un gene che può innescare la proliferazione tumorale (PLAG1). Secondo George, che ha presentato il caso al meeting annuale dell’American Society of Gene & Cell Therapy, diversi fattori potrebbero aver contribuito a causare il problema. Primo: il virus impiegato presenta un’affinità per le cellule che rivestono i ventricoli cerebrali, ed è proprio qui che il tumore si è sviluppato. Secondo: vista la tenera età del paziente, le sue cellule probabilmente erano ancora in fase di divisione. Terzo: il pacchetto terapeutico conteneva un promotore potente, che è stato scelto per stimolare l’attività del gene IDUA ma, una volta integrato, ha preso sotto il proprio controllo il proto-oncogene. Quarto: il bimbo aveva da poco ricevuto un trapianto cellulare, perciò il suo sistema immunitario potrebbe essere stato troppo debole per contrastare la proliferazione tumorale.
In definitiva i pareri raccolti sia da Science che da STAT concordano: il caso non è motivo di allarme. Il rischio tumori era già ufficialmente dichiarato nei moduli di consenso informato firmati dai genitori e, per il momento, è stato documentato una sola volta su seimila persone trattate con AAV (si contano centinaia di trial e alcune terapie già autorizzate per malattie come l’atrofia muscolare spinale e la distrofia di Duchenne). La terapia genica somministrata ad Adam non è una cura e i suoi effetti potrebbero svanire nel tempo, ma se non l’avesse ricevuta le condizioni del bambino sarebbero decisamente peggiori. I primi a sostenerlo sono i suoi genitori: ne è valsa la pena.
In passato alcuni studi su topi e cani avevano individuato eventi di integrazione con conseguente formazione di tumori, ma gli adeno-associati sono sempre apparsi più sicuri di altri virus, come ad esempio i retrovirus e lentivirus che, nelle terapie geniche ex vivo, vengono introdotti nelle cellule dopo averle estratte dal corpo. Per questi ultimi, infatti, l’integrazione nel genoma del paziente è la norma anziché l’eccezione (ovviamente con protocolli che tutelano la sicurezza).
In definitiva secondo gli esperti non c’è ragione di rinunciare ai vettori AAV, ma quanto avvenuto conferma la necessità di soppesare attentamente rischi e benefici durante gli studi clinici. La seconda lezione riguarda la scelta dei promotori, per i quali occorre trovare un delicato bilanciamento tra la necessità di far esprimere il gene terapeutico con forza e in più tipi cellulari (quando la malattia lo richiede) e il rischio tumorale che può concretizzarsi in qualche caso sfortunato, quando avviene l’integrazione in un sito pericoloso del genoma. E c’è anche un terzo insegnamento: bisogna chiedersi se tutti i pazienti sottoposti a terapia genica vengano monitorati abbastanza a lungo da rilevare eventuali processi tumorali che potrebbero manifestarsi anche a distanza di tempo. Negli Stati Uniti, in particolare, è previsto un follow-up di 15 anni, ma i test variano a seconda del trattamento sperimentale ricevuto e, nel caso di terapie approvate, i controlli possono venire meno.
Per il momento, comunque, il trial di Adam è ancora sospeso e la FDA ha chiesto più dati per riconsiderare la richiesta di approvazione dell’altro trattamento testato dalla REGENXBIO per una malattia simile (mucopolisaccaridosi di tipo II o sindrome di Hunter).
