Due malattie e un percorso comune verso lo sviluppo di terapie in grado di correggere il difetto genetico che le scatena: il lavoro del Nationwide Children’s Hospital’s Center for Gene Therapy
Jerry Mendell e il suo gruppo di ricercatori presso il Nationwide Children’s Hospital’s Center for Gene Therapy (Ohio, Stati Uniti) hanno pubblicato oltre 300 studi che prendono in considerazione terapie geniche per il trattamento di malattie neuromuscolari, come l’atrofia muscolare spinale (SMA) e la distrofia muscolare di Duchenne. Un loro studio del 2009, pubblicato su Nature Biotechnology, ha dimostrato che il sottotipo 9 di virus adeno-associato (AAV9) può attraversare la barriera ematoencefalica e trasportare il DNA direttamente ai neuroni: una scoperta che ha riscritto un capitolo della storia della terapia genica. Infatti, con questo vettore è sufficiente una semplice infusione endovenosa per portare la terapia genica alle cellule cerebrali, evitando la chirurgia invasiva. Cosa è successo in 15 anni?
UNA START-UP CHE SUPPORTA LA RICERCA
La ricerca sugli AAV9 è alla base di numerose terapie geniche sviluppate al Nationwide Children's, che ha anche dato vita a numerose start-up che lavorano allo sviluppo di terapie avanzate. Una tra le più recenti è Andelyn Biosciences, nata nel 2020 con lo scopo di sostenere le biotech nella produzione di nuove terapie geniche. Come spiegato in un articolo pubblicato su Nature Portfolio, Andelyn – che prende il nome da due bambini, Andrew Kilbarger ed Evelyn Villarreal, trattati in studi clinici cruciali presso il centro statunitense - offre un impianto di produzione all'avanguardia per i prodotti di terapia genica, nonché il contatto con esperti in ambito normativo e con i rinomati medici e scienziati del Nationwide Children's. Ad oggi, Andelyn ha contribuito allo sviluppo e alla produzione di prodotti per oltre 100 studi clinici a livello mondiale su farmaci sperimentali per malattie genetiche rare.
UNA STORIA DI TERAPIA GENICA E SMA…
Evelyn Villarreal aveva solo 8 settimane quando i genitori la fecero partecipare al primo studio di terapia genica per l’atrofia muscolare spinale, malattia genetica rara a causa di cui era già venuta a mancare la sorella. Risale al 2015 la sperimentazione condotta da Jerry Mendell su questa patologia i cui esiti, specialmente nella forma più grave (SMA di tipo 1 o SMA1), sono spesso infausti. Infatti, a causa di mutazioni a carico del gene SMN1 (nella maggior parte dei casi) o SMN2 (più raro), i motoenuroni e, di conseguenza, i muscoli smettono gradualmente di funzionare nel modo corretto: i bambini sono via via più limitati nel movimento, nel parlare, nel mangiare e infine nel respirare. In assenza di terapie, l’aspettativa di vita dei bambini con SMA1 è di circa 2 anni. I 15 bambini coinvolti nello studio clinico sono sopravvissuti fino ad almeno 20 mesi dopo il trattamento, contro un braccio di controllo con un tasso di sopravvivenza pari all’8%. La maggior parte dei bambini è stata in grado di alzare la testa, rotolarsi e sedersi in autonomia, 11 sono stati in grado di parlare e 2 di camminare, tra cui la stessa Evelyn.
La tecnologia testata è stata concessa in licenza d’uso alla biotech Avexis, acquisita poi dall’azienda Novartis, che ha ulteriormente contribuito allo sviluppo e alla messa in commercio della prima terapia genica per il trattamento della SMA. Onasemnogene abeparvovec (nome commerciale Zolgensma) è stata approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 2019, l’anno dopo dalla Commissione Europea e da marzo 2021 è disponibile anche in Italia.
… E DI DUCHENNE
La scorsa estate la FDA ha concesso un’altra importante approvazione: la prima terapia genica - delandistrogene moxeparvovec (nome commerciale Elevidys) - per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD), patologia neuromuscolare causata da mutazioni nel gene della distrofina e che colpisce quasi esclusivamente i maschi. I pazienti affetti da DMD soffrono di un grave e progressivo deterioramento dei muscoli scheletrici e cardiaci. Con l’avanzare della malattia, il paziente perde la capacità di camminare e muoversi e compaiono insufficienza cardiaca e respiratoria, che portano poi ad una morte precoce.
Come raccontato nell’articolo di Nature Portfolio, Jerry Mendell e la biologa Louise Rodino-Klapac hanno lavorato decenni per sviluppare il trattamento. La difficoltà principale è la dimensione del gene della distrofina, che è il più grande del nostro organismo. La soluzione è stata trovata nella produzione di una versione ridotta della distrofina, chiamata microdistrofina, che è più piccola ma funzionale. Basata su un vettore adeno-associato, la terapia genica ha proseguito il suo percorso di valutazione, ottenendo buoni risultati dal punto di vista della conservazione motoria nei bambini trattati, fino ad ottenere il via libera dalla FDA.
JERRY MENDELL: UNA VITA PER LA TERAPIA GENICA
Professore emerito presso il Dipartimento di Pediatria del College of Medicine dell'Ohio State, è stato anche direttore del Centro per la terapia genica presso il Nationwide Children’s Hospital’s Center for Gene Therapy. Mendell è stato uno dei primi a sperimentare il trapianto di cellule muscolari per la distrofia muscolare di Duchenne e uno dei principali studiosi nello studio della terapia genica mediata da virus per la distrofia muscolare nei bambini. È anche il ricercatore principale dello studio clinico per la terapia genica per l'atrofia muscolare spinale di tipo 1, che ha portato all'approvazione di Zolgensma da parte della FDA nel 2019.
Come spiegato sul sito del Nationwide Children’s Hospital, Jerry Mendell è uno dei membri fondatori del gruppo di studio noto come "The Clinical Investigation of Duchenne Dystrophy (CIDD)", che ha definito i protocolli di sperimentazione clinica sui ragazzi affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD), ha delineato la storia naturale della malattia e ha testato molti agenti farmacologici tra cui i corticosteroidi, fino a poco fa unico trattamento noto per migliorare la storia naturale della malattia. Il dott. Mendell è stato il primo a eseguire la terapia genica per la DMD nel marzo 2007 e ha anche avviato uno studio di terapia genica nella distrofia muscolare dei cingoli autosomica recessiva tipo 2D (LGMD2D) nel novembre 2007, dimostrando per la prima volta un successo. Nel 2021 ha vinto il Premio per la Medicina Traslazionale, assegnato dall’American Society for Gene+Cell Therapy, come riconoscimento per l'ampio lavoro per portare le terapie geniche e cellulari alla sperimentazione clinica.
In un’intervista del 2022 Mendell ha dichiarato: “Abbiamo condotto moltissimi studi clinici. La maggior parte di essi, purtroppo, non ha dato buoni risultati. Abbiamo provato con il trasferimento di mioblasti. Non ha funzionato. Abbiamo provato con l'inibizione della follistatina o della miostatina, ma non ha funzionato. Abbiamo anche provato farmaci come la gentamicina per aumentare la produzione di distrofina, ma non ha funzionato. Ora stiamo finalmente facendo la differenza con i nostri studi di terapia genica”.
