Una panoramica di tutte le terapie a base di cellule CAR-T giunte sul mercato e uno sguardo a quelle in arrivo. Con qualche osservazione sugli studi clinici che le riguardano
In principio erano due – e dai nomi impronunciabili: tisagenlecleucel e axicabtagene ciloleucel - le terapie a base di cellule CAR-T in sviluppo clinico e in arrivo sul mercato. Ma oggi questa nuova tipologia di trattamento per combattere alcuni tumori sta guadagnando sempre più spazio nelle pipeline delle aziende farmaceutiche e nel panorama delle terapie avanzate. Sospinte da risultati sempre più incoraggianti contro alcune forme di leucemia e linfoma refrattarie a più linee di trattamento, sono velocemente arrivate sul mercato – anche grazie all’adozione di formule innovative di rimborso come il ‘payment at results’ - e hanno continuato ad essere oggetto di studio e ricerca, anche sul delicato terreno dei tumori solidi. Ma quante sono oggi quelle già disponibili? E quali sono quelle più vicine ad essere immesse sul mercato?
Parafrasando il celebre film di Vittorio De Sica, riassumeremo di seguito il panorama di tutte le principali terapie a base di cellule CAR-T intorno a cui si è creato un forte interesse in questi ultimi anni e per il futuro. La mappa di questo percorso è tracciata da un’interessante review pubblicata a giugno sulla rivista Nature Reviews Drug Discovery che esordisce dicendo che attualmente sono “cinque le terapie cellulari ad essere state approvate dalla Food and Drug Administration (FDA) e tutte e cinque sono terapie a base di cellule CAR-T”. Prima di entrare nel merito di quali esse siano è bene però precisare che, nonostante le CAR-T consistano in linfociti T manipolati geneticamente per esprimere un recettore sintetico (noto come CAR) con il quale identificare e sopprimere le cellule tumorali, la regolamentazione europea non le inquadra come “terapie cellulari” bensì come “terapie geniche”.
LE CAR-T IN COMMERCIO NEGLI USA E IN EUROPA
Dopo tisagenlecleucel (Kymriah) e axicabtagene ciloleucel (Yescarta), a ricevere il via libera delle autorità regolatorie statunitensi ed europee, nel 2020, è stata la terapia nota come brexucabtagene autoleucel (Tecartus). Risale, invece, a febbraio scorso l’autorizzazione da parte della FDA per lisocabtagene maraleucel (Breyanzi) per il trattamento di pazienti adulti affetti da forme di linfoma a grandi cellule B (LBCL) più volte refrattarie alla terapia. Infine, sempre negli Stati Uniti, un mese dopo è stato il turno di idecabtagene vicleucel (Abecma), che ha ricevuto il via libera dalla FDA per il trattamento di forme recidivanti o refrattarie di mieloma multiplo. Terapia che ha, inoltre, recentemente ricevuto il parere favorevole da parte del CHMP dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), il che fa presumere che presto potrà essere disponibile anche in Europa.
Al momento sono, dunque, 5 le terapie a base di CAR-T presenti sul mercato statunitense e 3 di esse sono commercializzate anche in Europa (ma si attendono presto notizie anche dal fronte delle restanti 2). Ma quali sono le prospettive di sviluppo per questa categoria di terapie innovative?
GLI STUDI CLINICI E LE NOVITÀ IN ARRIVO
Secondo i dati riportati nella review pubblicata su Nature Reviews Drug Discovery, le terapie cellulari complessivamente presenti nelle linee di sviluppo delle diverse aziende di tutto il mondo sono attualmente 2.073, 572 in più rispetto al 2020. Di questo gruppo, le CAR-T giocano la parte del leone con 299 nuove terapie sperimentali in più che rappresentano un incremento del 35% rispetto al 2020. La gran parte di esse si colloca ancora in fase preclinica o in Fase I: sebbene la prevalenza delle terapie a base di cellule CAR-T sia di tipologia autologa è stato osservato un netto balzo in avanti delle forme allogeniche - basate su cellule prelevate da donatori sani che, una volta manipolate geneticamente, saranno usate per diversi pazienti - non solo allo stadio di preclinica o in Fase I ma anche in Fase II.
Un ulteriore passaggio dell’analisi è in grado di rivelare anche i bersagli cellulari più comuni di queste terapie che continuano ad essere gli antigeni CD19 e CD22 (soprattutto per la leucemia linfoblastica e il linfoma) e BCMA (usato, invece, per il mieloma multiplo). Le neoplasie onco-ematologiche costituiscono il terreno di gioco più promettente, come dimostra un’analisi apparsa questo mese sulla rivista JAMA che punta ad indagare in quale percentuale i trial clinici rivolti alle CAR-T siano di tipo randomizzato o presentano outcome clinici ben allineati con le indicazioni delle terapie oggi approvate. In questa recentissima review gli autori hanno individuato 778 studi clinici, di cui 587 (ovvero il 75%) sono rivolti a patologie onco-ematologiche e con CAR-T che mirano agli antigeni CD19 e BCMA, rispettivamente in 366 e 86 dei trial. Negli 182 studi clinici rivolti a tumori solidi - 23% del totale - gli antigeni bersaglio più frequenti sono, invece, la mesotelina (MSLN), una proteina che fa parte della famiglia degli EGFr, e la disialoganglioside (GD2), una proteina molto spesso espressa nel neuroblastoma.
L’area di ricerca dei tumori solidi maligni - che presenta notevoli difficoltà - risulta comunque in crescita, come anche quella delle terapie di tipo allogenico che nell’analisi pubblicata su JAMA costituiscono l’8% del totale dei trial, con una distribuzione sovrapponibile sia per i tumori ematologici che per quelli solidi. Un balzo in avanti è stato compiuto anche dagli studi focalizzati su terapie che mirano a più antigeni contemporaneamente (una strategia utile per contrastare i tumori solidi) che dal precedente 4% sono passati a rappresentare fino al 12% di tutti i trial in esame.
Un ulteriore aspetto sottolineato in questa review balza all’occhio: riguarda l’alta percentuale di studi clinici (94%) che hanno l’obiettivo di valutare l’efficacia dei nuovi prodotti, tuttavia solo l’1% di essi si propone di fare un confronto randomizzato con le terapie standard (di basilare importanza nel settore dell’oncologia clinica). Purtroppo, appena il 4% degli studi sembra orientato al miglioramento degli outcome clinici basandosi sui risultati precedenti ottenuti con questi prodotti e ciò significa che occorre puntare molto più sul processo di randomizzazione e sugli studi post-commercializzazione che considerino tra gli obiettivi la valutazione dell’efficacia a lungo termine e della sicurezza delle terapie.
LE PROSSIME SFIDE
È incoraggiante vedere quante nuovi approcci terapeutici siano destinate ad arrivare sul mercato nei prossimi anni, ma occorre investire anche su studi clinici che ne confrontino sempre più l’efficacia e la sicurezza rispetto ad altre terapie e prodotti a base di CAR-T già presenti sul mercato. Si tratta di modalità di valutazione utili a favorire un crescente e mirato inserimento delle CAR-T all’interno dei programmi di trattamento delle diverse patologie oncologiche, da quello ematologiche a quelle maligne solide.
Entrambe le pubblicazioni hanno preso in esame i Paesi maggiormente impegnati nello sviluppo di queste innovative terapie, mettendo in risalto il netto predominio di Stati Uniti e Cina che, letteralmente, si dividono il mercato. Nel 2021, il numero delle nuove CAR-T in via di sviluppo risulta in netto incremento in entrambi i Paesi anche se, secondo gli autori della pubblicazione su JAMA, la quota più alta di studi clinici è a favore della Cina (433 trial contro i 288 degli USA). La sfida più grande per l’Europa sarà, ora, cercare di investire maggiormente in questo campo terapeutico per accorciare le distanze che la separa dalle due superpotenze in ambito CAR-T e poter offrire ai propri cittadini le stesse opzioni terapeutiche.
La pandemia COVID-19, infine, ha fatto registrare un marcato impatto sul numero di persone che ha potuto ricevere questo tipo di terapia, poiché la complessità del processo produttivo, di somministrazione e di monitoraggio richiede un rigoroso coordinamento tra i centri manifatturieri, i centri clinici e le équipe mediche multidisciplinari. Gli autori della review pubblicata su Nature Reviews Drug Discovery hanno analizzato i dati in real world (RWE) osservando che la prima ondata di COVID-19 che ha colpito gli Stati Uniti ha precluso a molti pazienti la possibilità di accedere a tali trattamenti. Pertanto, adesso è fondamentale riprendere la corsa, cominciando col rendere disponibili al maggior numero di pazienti possibile le CAR-T già in commercio, senza trascurare il tanto lavoro da svolgere per far proseguire lo sviluppo clinico per tutte le altre in arrivo.
