La biotech italiana NeoMatrix sviluppa una piattaforma genetica a produzione rapida e scalabile a livello industriale, per ottenere vaccini tumorali su misura in sole sei settimane
Dopo il successo con il COVID-19, i vaccini genetici stanno trovando applicazione anche in oncologia, dove rapidità e versatilità sono fattori cruciali, e si stanno esplorando nuove piattaforme e modalità di somministrazione. In questo scenario, uno studio coordinato dalla biotech italiana NeoMatrix e pubblicato su Journal of Immunotherapy of Cancer suggerisce che non conta solo il bersaglio, ma anche la forma con cui viene “presentato” al sistema immunitario. Il lavoro nasce dalla partnership con la britannica 4basebio, che ha sviluppato una nuova piattaforma di DNA lineare per la realizzazione di vaccini oncologici personalizzati, con un processo che potrebbe portare alla produzione del vaccino in circa sei settimane. Per capire risultati e significato dello studio, abbiamo parlato con la dott.ssa Claudia Tonini.
IL DNA LINEARE COME PIATTAFORMA VACCINALE
Nella sua forma più classica, un vaccino a DNA è costituito da una molecola circolare - un plasmide - prodotta e amplificata in cellule batteriche. Questa è la stessa piattaforma utilizzata anche dalla biotech romana Takis, da cui nasce NeoMatrix come spin-off, e portata fino alla Fase I clinica con il vaccino COVID-eVax.
La nuova tecnologia hpDNA, sviluppata dalla britannica 4basebio, utilizza invece una forma diversa di materiale genetico: un segmento lineare sintetico, costituito da una doppia elica con estremità chiuse a forcina (“hairpin”) che ne aumentano la stabilità e lo proteggono dalla degradazione. NeoMatrix ha poi integrato questa piattaforma nella propria pipeline di identificazione e selezione dei neoantigeni tumorali, proteine derivate da mutazioni specifiche del tumore, con l’obiettivo di sviluppare vaccini personalizzati contro il cancro.
UNA TECNOLOGIA PIÙ “PULITA”, RAPIDA E SCALABILE
A differenza del DNA plasmidico, l’hpDNA viene prodotto attraverso un processo enzimatico completamente cell-free, senza l’utilizzo di batteri. “Con il plasmide ci si porta dietro parti derivanti dalla produzione batterica, che potrebbero rappresentare un problema dal punto di vista regolatorio e della sicurezza”, spiega la dott.ssa Claudia Tonini, prima autrice dello studio. “Nel caso del DNA lineare queste componenti mancano, perché il processo produttivo non richiede cellule batteriche”.
Secondo i ricercatori, tra le piattaforme oggi studiate per i vaccini genetici hpDNA potrebbe offrire vantaggi anche sul piano produttivo e della scalabilità industriale, aspetti cruciali per un futuro utilizzo clinico.
“La produzione dell’mRNA richiede un passaggio in più, quello della trascrizione dello stampo di DNA, che qui non è necessario, perché il DNA è già il prodotto finale”, osserva Tonini. “Rispetto al DNA plasmidico, inoltre, il processo è più rapido e permette di ottenere la stesso effetto utilizzando quantità inferiori di materiale”.
STESSO BERSAGLIO, RISPOSTA DIVERSA
I ricercatori hanno confrontato hpDNA sia con il DNA plasmidico sia con l’RNA messaggero (mRNA), utilizzando come strategia di delivery l’elettroporazione, una tecnica che impiega brevi impulsi elettrici per facilitare l’ingresso del materiale genetico nelle cellule. Pur essendo tutti i vaccini progettati contro gli stessi bersagli tumorali, i risultati ottenuti con le diverse piattaforme sono stati molto diversi.
“Sia l’mRNA che hpDNA vengono espressi nel muscolo dei topi vaccinati, cioè producono l’antigene corretto”, spiega la dott.ssa Claudia Tonini, “ma a livello immunologico l’mRNA somministrato tramite elettroporazione non induce una risposta immunitaria rilevabile”.
Attraverso analisi di sequenziamento dell’RNA a singola cellula, il gruppo ha identificato una possibile spiegazione. “Abbiamo visto che molti geni pro-infiammatori erano presenti nel muscolo dei topi elettroporati con il DNA, ma non in quello dei topi trattati con mRNA”, racconta la ricercatrice. “Probabilmente questa risposta infiammatoria favorisce il reclutamento e il priming delle cellule T”. In altre parole, il modo in cui il vaccino viene progettato e somministrato può modificare profondamente la risposta immunitaria.
Gli autori sottolineano però che questi risultati non mettono in discussione l’efficacia dei vaccini a mRNA formulati in nanoparticelle lipidiche, già utilizzati contro tumori e malattie infettive, come nel caso di COVID-19. Nel lavoro, infatti, l’mRNA è stato somministrato tramite elettroporazione, senza la formulazione lipidica.
VACCINI PERSONALIZZATI IN SEI SETTIMANE
L’obiettivo finale della piattaforma di Neomatrix e 4basebio è lo sviluppo di vaccini oncologici personalizzati. In questo approccio il vaccino viene costruito sulle specifiche mutazioni presenti nel tumore del singolo paziente.
“Dalla biopsia del materiale tumorale, si estraggono DNA e RNA, che vengono confrontati con il DNA sano del paziente attraverso tecniche di sequenziamento. I dati vengono poi elaborati da una pipeline bioinformatica che seleziona i neoantigeni più promettenti”, spiega Tonini. “Una volta identificati i bersagli immunitari, viene progettato il costrutto vaccinale e inviato a 4basebio per la produzione dell’hpDNA. Tutto questo richiede circa sei settimane: in oncologia il timing è fondamentale e avere una piattaforma rapida può rappresentare un vantaggio importante”.
DAL COLON AL TUMORE DEL POLMONE
Per gli esperimenti preclinici i ricercatori hanno utilizzato modelli murini di tumore del colon, scelti sia perché ampiamente caratterizzati nella ricerca oncologica sia per la loro elevata immunogenicità.
“La nostra pipeline non è vincolata a un singolo tipo di tumore: è un approccio sostanzialmente agnostico”, spiega la dott.ssa Claudia Tonini. “In linea teorica possiamo applicarlo a neoplasie diverse, purché però presentino un numero sufficiente di mutazioni da sfruttare per progettare il vaccino”.
Lo stesso principio ha guidato la scelta del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) per il futuro studio clinico, oggi in fase di progettazione. Oltre a essere una delle neoplasie più diffuse e letali al mondo, questo tumore presenta infatti un carico mutazionale relativamente elevato.
L’obiettivo, però, è ampliare l’approccio anche ad altri tumori. “Abbiamo ottenuto risultati promettenti anche nel tumore della mammella triplo negativo”, racconta Tonini. “Inoltre stiamo modificando la pipeline bioinformatica per ampliare il numero di neoantigeni identificabili, così da poter includere anche tumori con un carico mutazionale più basso”.
VERSO LA SPERIMENTAZIONE CLINICA
NeoMatrix sta ora lavorando al passaggio verso la clinica. “Siamo in fase di sottomissione all’European Medicines Agency (EMA)”, conclude Tonini. “Abbiamo raccolto dati preclinici di tossicologia e biodistribuzione con risultati positivi e stiamo preparando uno studio di Fase I”.
Nel panorama dei vaccini oncologici personalizzati, hpDNA potrebbe quindi aggiungersi alle piattaforme già in sviluppo. Non necessariamente per sostituirle, ma come possibile tecnologia complementare.
“Più che immaginare una singola piattaforma dominante”, conclude Tonini, “crediamo che in futuro coesisteranno approcci diversi, dai vaccini a RNA ai vettori virali, ciascuno con vantaggi e limiti specifici”.
