Una donna affetta da tre patologie in forma grave è andata in remissione completa grazie alla somministrazione di un trattamento sperimentale a base di cellule CAR-T
Una rondine non fa primavera ma rimane pur sempre il primo indizio di un cambiamento. In medicina alcuni casi clinici, singolari per patogenesi o per il profilo di malattia, fungono da “spie di segnalazione” inducendo medici e ricercatori a far ricorso a trattamenti che - in caso di successo - potrebbero cambiare l’approccio al problema. Un esempio di questo genere è stato riportato ad inizio aprile sulla rivista Med: la protagonista, una donna di 47 anni affetta da ben tre malattie autoimmuni refrattarie a più farmaci, ha ricevuto una singola infusione di una CAR-T sperimentale e nel giro di un mese è andata in remissione, confermando le potenzialità di questa strategia proprio nel campo delle patologie autoimmuni.
La donna - in cura presso il reparto di Ematologia ed Oncologia dell’Ospedale universitario di Erlangen (Germania) - era affetta da una forma particolarmente severa di anemia emolitica autoimmune, una patologia che si sviluppa quando l’organismo inizia a produrre anticorpi contro i globuli rossi. Non sono del tutto chiare le motivazioni del fenomeno: forse un’infezione virale (HIV, virus dell’epatite C o di Epstein-Barr), oppure una reazione ad un farmaco, una malattia linfoproliferativa, un timore solido o, ancora, un’altra condizione autoimmune, come il lupus eritematoso sistemico (LES). In conseguenza di ciò i globuli rossi vengono percepiti come “estranei” dal sistema immunitario e attaccati dagli anticorpi che ne determinano la lisi. Esistono due forme di malattia ma quella da anticorpi caldi è più comune di quella da anticorpi freddi; quando la malattia si presenta con maggiore aggressività i pazienti subiscono un aumento della bilirubina indiretta e dell’enzima lattico deidrogenasi (LDH) ma, soprattutto, risultano fortemente anemici. A tal punto da doversi cronicamente sottoporre a trasfusioni (col rischio di un sovraccarico di ferro e di conseguenti danni agli organi interni).
Diagnosticata per la prima volta nel 2014 nel corso degli anni la donna è risultata refrattaria a nove diverse terapie, tra cui farmaci corticosteroidi, immunoglobuline per via endovenosa, azatioprina, bortezomib, ciclofosfamide, micofenolato mofetile e persino all’anticorpo monoclonale rituximab che agisce distruggendo i linfociti B CD20+ ed è impiegato nel trattamento di alcune leucemie e linfomi. A un anno di distanza dalla diagnosi alla donna è stata, inoltre, riscontrata una sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi associata a trombosi arteriose e venose e, in seguito, anche una trombocitopenia autoimmune (malattia di cui ha ricevuto ufficialmente la diagnosi nel 2019).
Il suo caso è dunque molto particolare - anche se non rarissimo, visto che più malattie autoimmuni possono svilupparsi nel tempo nello stesso individuo. Ciò che differenzia il suo caso da altri è la gravità delle malattie coesistenti nel suo organismo che ha indotto i medici tedeschi a somministrarle (mediante un programma di uso compassionevole) una terapia a base di CAR-T. La dipendenza dalle trasfusioni ematiche a cui la donna era legata e, soprattutto, l’inefficacia di tutti i precedenti trattamenti che le sono stati somministrati hanno fatto di lei una candidata ideale. Le CAR-T, infatti, erano l’ultima opportunità che la medicina aveva per tentare di domare la sua malattia.
Pertanto, la paziente è stata ricoverata e sottoposta a leucaferesi per il prelievo dei linfociti T necessari allo sviluppo di una CAR-T autologa (zorpocabtagene autoleucel, zorpo-cel) che i ricercatori tedeschi hanno prodotto sfruttando la piattaforma Prodigy di Miltenyi, in grado di effettuare in maniera automatizzata i passaggi necessari ad ottenere questo tipo di terapia avanzata. Mentre ciò avveniva la paziente è stata sottoposta alla terapia di linfodeplezione: in quel periodo i valori di emoglobina erano stabilmente bassi mentre quelli di bilirubina e LDH erano pericolosamente elevati.
Nel giro di alcuni giorni dall’infusione sono migliorati nettamente. A 25 giorni dal trattamento l’emoglobina è risalita a 13 g/dL (prima della terapia con CAR-T era a meno di metà di questo valore); anche la bilirubina e la lattico deidrogenasi si sono riportate nell’intervallo di normalità, come pure il livello delle piastrine in netta risalita. Gli anticorpi anti-IgG e anti-C3d (che fanno parte del test di Coombs per il percorso diagnostico dell’anemia emolitica) sono finalmente risultati negativi e il panello degli anti-fosfolipidi è rientrato nella normalità.
La donna ha mostrato un ottimo recupero sul piano fisico, superando la debolezza che l’aveva cronicamente colpita e riprendendo a svolgere normalmente le sue attività quotidiane. Un risultato straordinario se si pensa alla sua situazione di partenza. Infine, non è stato osservato alcun effetto collaterale classicamente associato alle CAR-T - come la sindrome da rilascio delle citochine, CRS, o la neurotossicità. La procedura è risultata sicura ed efficace e dopo meno di un mese dall’infusione delle CAR-T la donna è andata in remissione completa; attualmente continua a sottoporsi a periodici controlli da parte dei medici che le hanno somministrato la terapia e che si dicono convinti che la risposta prolungata alle CAR-T - per quanto non si possa sapere con certezza se e quanto durerà - sia conseguenza di un profondo “ripristino” del sistema immunitario innescato dalle CAR-T stesse.
Si tratta dell’ennesimo successo di queste terapie avanzate nell’ambito delle malattie autoimmuni, dopo quello dell’adolescente affetta da lupus eritematoso sistemico (anch’essa sottoposta a CAR-T presso il centro ospedaliero-universitario di Erlangen), della donna con sclerodermia curata al Policlinico Gemelli e quello più recente dei sette bambini affetti da varie patologie autoimmuni inclusi in un trial con le CAR-T prodotte presso l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, anche qui in collaborazione con l’Università di Erlangen. Sono tutti chiari esempi della possibilità di trattare in maniera efficace alcune patologie autoimmuni severe con le terapie a base di cellule CAR-T che riescono ad uccidere i linfociti B malati, eliminandoli in profondità anche nei tessuti coinvolti nella patogenesi della malattia.
L’arricchimento della letteratura scientifica con case report come questi deve costituire lo spunto per la realizzazione di studi clinici allargati includendo un maggior numero di pazienti al fine di supportare con evidenze robuste le future decisioni sul versante scientifico e regolatorio. Senza dimenticare di includere nel discorso il tema della manifattura, indispensabile per valutare la possibilità di produrre le CAR-T (e altre terapie avanzate) nei modi e nei tempi adatti a sostenere un bisogno clinico che, con le malattie autoimmuni, potrebbe rivelarsi molto ampio.
Una rondine non fa primavera, ma è sicuramente l’inizio di una stagione di grandi novità.
