Svelato il meccanismo alla base delle recidive per la leucemia mieloide acuta. Da qui la messa a punto di un algoritmo per la selezione dei donatori e il miglioramento della pratica clinica
L’inizio del nuovo millennio ha cambiato il modo di diagnosticare e curare i linfomi e le leucemie, con strumenti accurati per distinguere meglio tra una forma di malattia e l’altra e, di conseguenza, interpretare le cure con maggior precisione e con un più elevato livello di personalizzazione. Se c’è un ambito in cui la medicina basata sul profilo del paziente ha espresso il suo massimo potenziale è l’onco-ematologia, tuttavia quando anche il fronte di cura più avanzato cede al ritorno della malattia, le speranze si fanno più sottili e gli interrogativi crescono: perché in alcuni pazienti affetti da leucemia mieloide acuta, il trapianto allogenico non basta e la malattia va in recidiva? La risposta a questa domanda si trova in uno studio, recentemente pubblicato su Journal of Clinical Oncology e guidato dal professor Luca Vago, coordinatore della Disease Unit Leucemie Acute al Comprehensive Cancer Center dell’IRCCS Ospedale San Raffaele.
IL TRAPIANTO DI MIDOLLO DA DONATORE
Lo studio, portato avanti da un team internazionale e coordinato dall’ematologo italiano, chiarisce perché alcune leucemie riescano a sfuggire al controllo del sistema immunitario del donatore, suggerendo al contempo nuove strategie per prevedere tale rischio e scegliere in modo più mirato sia il donatore iniziale che le terapie dopo la ricomparsa della malattia. “La colonna portante delle nostre ricerche è stato proprio il trapianto allogenico di cellule staminali, attraverso cui è possibile sostituire il midollo del malato con quello di un donatore”, spiega il prof. Vago. “Così facendo, si ricostituisce un nuovo sistema immunitario capace di riconoscere ed eliminare le cellule leucemiche che la chemioterapia non è riuscita a distruggere”.
Può sembrare un concetto analogo a quello delle terapie a base di cellule CAR-T ma, a differenza di queste ultime terapie avanzate, il trapianto allogenico si basa sul principio dell’incompatibilità tra un donatore e un ricevente. “Le condizioni in cui un trapianto allogenico funziona meglio si pongono quando, tra chi dona e chi riceve, esistono solo certe differenze”, precisa Vago. “Se le differenze sono eccessive il sistema immunitario del donatore attacca anche i tessuti sani del ricevente [è quello che accade nella malattia da trapianto contro l’ospite, GvHD, N.d.R.] per cui occorre trovare un difficile equilibrio e fornire lo stimolo giusto al sistema immunitario del donatore, in modo che veda come diverse da sé (non-self) preferenzialmente le cellule tumorali residue”.
LA RECIDIVA OLTRE IL TRAPIANTO
Purtroppo, in una parte dei pazienti affetti da leucemia le recidive tendono a presentarsi anche dopo il trapianto e, in tal caso, rappresentano una delle principali cause di morte del paziente: la perdita dell’equilibrio immunologico tra donatore e ricevente è la principale responsabile di questo fenomeno. “Abbiamo avuto modo di capire che esiste un meccanismo genetico che giustifica la perdita dell’incompatibilità necessaria a fare in modo che il sistema immunitario del donatore aggredisca le cellule leucemiche”, sottolinea Vago, citando uno studio del 2009, pubblicato sul New England Journal of Medicine in cui il suo gruppo di ricerca aveva dimostrato come la perdita di specifiche molecole HLA da parte delle cellule leucemiche rappresentasse la chiave dell’evasione immunitaria dopo il trapianto.
“Le cellule malate venivano viste e classificate come compatibili, invece i tessuti sani del paziente erano incompatibili: così si generava una situazione oltremodo svantaggiosa per cui leucemia diventava invisibile e i tessuti sani finivano per essere un bersaglio”. Per l’ultimo lavoro pubblicato, i ricercatori sono partiti proprio da queste conclusioni: definendo con maggiore precisione la frequenza di questo fenomeno, i contesti in cui si verifica e le implicazioni cliniche per arrivare a una miglior scelta del donatore e delle terapie da usare nelle recidive.
CONSEGUENZE DELLA PERDITA DELL’HLA
L’articolo pubblicato sul Journal of Clinical Oncology - nel quale sono coinvolti 27 gruppi di studio tra i più accreditati al mondo e rinomati in campo trapiantologico - analizza 533 recidive di tumori ematologici dopo trapianto allogenico, includendo diversi tipi di donatore. “La nostra ipotesi iniziale del meccanismo delle recidive si basa sulla perdita dell’HLA (Human Leukocyte Antigens), le molecole coinvolte nella risposta immune tramite la presentazione dell’antigene ai linfociti T”, afferma Vago, alludendo al sistema tramite cui i linfociti T vengono attivati.
Di fatto a regolare questo riconoscimento sono le proteine del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), caricate sulla superficie di una cellula; se l’MHC è quello dello stesso organismo il linfocita riconosce come “self” la cellula, distinguendola da quelle “non-self”, o estranee, che vengono eliminate. Quando le cellule tumorali non esprimono più le specifiche molecole HLA che le rendono riconoscibili come estranee, diventano invisibili alle cellule immunitarie del donatore, sfuggendo all’attacco e continuando così a proliferare. La frequenza di questo fenomeno, però, varia in modo significativo a seconda del tipo di donatore.
“In anni più recenti ematologi, trapiantologi, biologi e biotecnologi hanno confermato la nostra descrizione iniziale del meccanismo di perdita dell’HLA (HLA-loss) attraverso gli studi sulle loro casistiche”, riprende Vago. “Con quest’ultimo lavoro abbiamo voluto chiarire in modo sistematico quanto spesso avviene questa perdita di HLA, in quali condizioni è più probabile e quali sono le conseguenze cliniche del fenomeno. Abbiamo creato una rete internazionale di cooperazione e raccolto il materiale dai vari centri affiliati, considerando le differenze nella procedura di trapianto da un centro all’altro e stilando una carta d’identità completa dei pazienti sottoposti alla procedura”.
UN ALGORITMO PER CERCARE IL DONATORE PIU’ ADATTO
Infatti, al gruppo delle leucemie appartengono entità tra loro differenti e una delle domande che i ricercatori si sono posti era se in tutte le forme leucemiche considerate questo meccanismo si presentasse allo stesso modo, o se vi fossero delle differenze. Sono stati arruolati pazienti affetti da leucemia mieloide acuta, leucemia linfoblastica acuta e sindromi mielodisplastiche.
Nel 15,6% delle recidive si è assistito alla perdita dell’HLA, ma a questo proposito la variabile decisiva dell’equazione non era il tipo di malattia, o la procedura di trapianto bensì il profilo del donatore: i meccanismi attraverso cui la malattia torna a farsi viva variano a seconda del tipo di donatore. “Maggiori sono le differenze nei geni dell’HLA, più concreta è la possibilità che la leucemia sfugga al controllo del sistema immunitario”, puntualizza l’ematologo. “Inoltre, conta il sito dove sono collocate le differenze, ovvero se sono tutte ravvicinate su uno stesso cromosoma è più facile che avvengano riarrangiamenti in grado di rendere la leucemia invisibile, mentre se le differenze sono distribuite su più cromosomi la perdita di uno di essi è compensata dalla differenze presenti sull’altro, e le cellule leucemiche possono continuare a essere prese di mira dal sistema immunitario”.
Conoscere quali sono e dove sono collocate tali differenze non è semplice, ragion per cui i ricercatori hanno sviluppato un nuovo strumento in grado di prevedere il rischio di perdita di HLA sulla base delle caratteristiche genetiche del paziente e del donatore. Tale algoritmo è a disposizione di tutti i centri e serve a valutare in modo più attento e preciso il rischio di recidiva con perdita di HLA e a selezionare, quando possibile, donatori con una configurazione immunogenetica meno favorevole all’evasione della leucemia.
CAMBIARE L’APPROCCIO AL TRATTAMENTO
Di conseguenza, gli studiosi hanno sottoposto a riesame le procedure attraverso cui si trattano i pazienti in recidiva post-trapianto. “In passato la prima opzione terapeutica consisteva in una seconda infusione di cellule del medesimo donatore, allo scopo di spingere il sistema immunitario ad attaccare con maggior enfasi la malattia”, ricorda Vago. “Le conclusioni del nostro lavoro, invece, suggeriscono che nei casi con perdita dell’HLA ciò non abbia senso. Infondere altre cellule dirette contro un bersaglio che non esiste più non solo non serve a nulla, ma può essere pericoloso. È dunque importante analizzare in profondità il paziente in recidiva post-trapianto e capire se si tratti di una situazione con perdita di HLA o meno, al fine di scegliere approcci alternativi, ad esempio un secondo trapianto da un altro donatore”.
L’articolo crea un forte consenso tra tutti i centri partecipanti e invita a superare una pratica clinica obsoleta, considerando le caratteristiche individuali del paziente, nell’ottica di una medicina di precisione, specialmente nel contesto del trapianto allogenico. “Integrare in modo sistematico le informazioni immunogenetiche nella pratica clinica ci permetterà non solo di selezionare in maniera più consapevole il donatore, ma anche di accompagnare ogni paziente con strategie via via più mirate nel momento più delicato del suo percorso di cura”, conclude Vago, che immagina la medicina del prossimo ventennio come un ibrido tra le terapie avanzate - sviluppate per colpire bersagli specifici - e i trapianti - in cui la presenza di differenze multiple stimola una risposta più variegata e evita fenomeni di evasione immunitaria.
Un tempo si pensava che la medicina sarebbe arrivata a un’unica cura per ogni cancro, oggi è più corretto asserire che la diversità tra individui e popolazioni è la preziosa base per mettere a punto cure personalizzate, applicabili a tutti.
