Al Congresso dell’American Association for Cancer Research sono stati presentati i dati di un vaccino terapeutico sperimentale. Un nuovo importante punto di partenza per proseguire le ricerche
Parlare di cancro del pancreas, o meglio, dei futuri possibili trattamenti per questa subdola neoplasia, è come camminare su un filo sospeso: si rischia sempre di cadere nel vuoto. Le aspettative dei pazienti sono altissime, la pressione mediatica alle stelle e l’introduzione sul mercato di terapie risolutive appare remota, soprattutto a fronte dell’aggressività di un tumore che non figura tra i più diffusi ma tra quelli dalla prognosi infausta. In tale quadro, è circolata la notizia della potenziale efficacia di un vaccino a mRNA, somministrato a un gruppo di pazienti, e nuovi scenari si sono aperti. Ma al momento si tratta di proiezioni ancora lontane dal tramutarsi in strumenti a disposizione dei medici e dei malati, facciamo quindi un po’ di chiarezza.
DARE IL GIUSTO PESO ALLE RICERCHE IN FASE INIZIALE
Mentre a San Diego, alla fine dello scorso aprile, era in corso il congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR) che ha fatto da sfondo alla presentazione dei dati sul vaccini terapeutico a mRNA contro il cancro del pancreas, alcuni giornali hanno comunicato la notizia del ritiro dello studio pubblicato dal prof. Barbacid sulla celebre rivista PNAS nel quale si celebrava il successo di una combinazione sperimentale di farmaci, in grado di bloccare la proliferazione tumorale. In realtà, i risultati del team guidato da Barbacid erano stati ottenuti su modelli murini - informazione che molti hanno volutamente o inconsapevolmente trascurato, gridando erroneamente alla cura. Al di là del fatto che il regime combinatoriale proposto dal ricercatore spagnolo avrebbe dovuto affrontare la prova degli studi clinici su pazienti prima di poter essere definito sicuro ed efficace, lo studio è stato ritirato dagli stessi autori per un conflitto di interessi che solleva più di un’ombra sulla condotta etica dello stesso Barbacid, più incline alla caccia di sponsorizzazioni economiche che di risultati scientificamente concreti.
In questo clima, il tema di un vaccino che sfrutti l’mRNA per suscitare una risposta immunitaria nei pazienti con cancro del pancreas merita però considerazione. Lungi dall’idea di accostare i moderni frutti della ricerca alle invenzioni pubblicitarie di alcune persone, è bene ricordare che ogni potenziale trattamento deve affrontare un rigido iter di valutazione tale da certificarne efficacia e sicurezza, solo successivamente può aspirare all’entrata in commercio. Pertanto, nel riportare i dati illustrati dal prof. Vinod Balachandran al congresso dell’AACR, va tenuto presente che essi provengono da uno studio clinico di Fase I, effettuato su una selezionata casistica di pazienti. Ciononostante, possono essere considerati una valida base di discussione su come gli attuali schemi di trattamento del tumore del pancreas potrebbero cambiare, da qui a qualche anno.
PRIMI DATI DI UN VACCINO A mRNA PER IL TUMORE DEL PANCREAS
Il soggetto della ricerca - svolta da un team del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) di New York, guidato dal professor Balachandran, chirurgo e direttore dell’Olayan Center for Cancer Vaccines presso l’MSK - è autogene cevumeran, un vaccino a mRNA sviluppato grazie alla collaborazione tra BioNTech (azienda ben nota al grande pubblico per lo sviluppo dei vaccini a mRNA per COVID-19) e Genentech e diretto contro alcuni antigeni tumorali, specificamente espressi dal cancro del pancreas. Non si tratta di un vaccino preventivo - come quelli contro l’epatite B e il papillomavirus (HPV) che proteggono, rispettivamente, dall’insorgenza dell’epatocarcinoma e del carcinoma della cervice uterina - bensì di un farmaco sperimentale in grado di indurre il sistema immunitario a rivolgersi contro le cellule tumorali, prendendole di mira e impendendo che si diffondano nell’organismo e che diano origine a recidive tumorali difficili da contrastare. Un approccio simile a quello già testato contro il melanoma e che sta dando risultati molto promettenti (Osservatorio Terapie Avanzate ne ha recentemente parlato qui).
Vaccini a mRNA come questo vengono elaborati a partire da frammenti del tumore asportato dai pazienti, considerando le alterazioni del DNA tumorale al fine di creare uno strumento altamente personalizzato sulle caratteristiche del singolo individuo. Nel corso di precedenti ricerche il team di Balachandran aveva, infatti, osservato il prodursi di risposte da parte di una specifica sottopopolazione linfocitaria (CD8+) contro alcuni antigeni tumorali in un ristretto gruppo di pazienti sopravvissuti per lungo tempo al cancro del pancreas. Partendo da tali osservazioni sono riusciti a creare un vaccino e a testarlo in uno studio clinico di Fase I. Il trial ha arruolato sedici pazienti a cui, dopo un intervento chirurgico per rimuovere il tumore, è stato somministrato il vaccino insieme ad un anticorpo monoclonale anti-PDL1 (atezolizumab) e alla chemioterapia standard. Dopo una mediana di 4,2 anni di follow-up, gli otto pazienti con cancro al pancreas nei quali erano state riscontrate risposte indotte dal vaccino a livello dei linfociti T hanno mostrato una sopravvivenza significativamente più lunga rispetto ai controlli. Sette degli otto (87,5%) pazienti che avevano risposto al vaccino erano ancora in vita a 4-6 anni dall’intervento, rispetto ai due (25%) non rispondenti. Si tratta di risultati piuttosto promettenti per un tumore con una sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi di appena l’11% e che sono serviti a traghettare il vaccino a mRNA di BioNTech e Genentech verso uno studio di Fase II, aperto a un numero più ampio di persone nella speranza di confermare i risultati osservati.
ISTRUIRE IL SISTEMA IMMUNITARIO A RICONOSCERE LE CELLULE DEL TUMORE
In un articolo di commento alla ricerca, pubblicato su Cancer Network, Yan Leyfman osserva come il tumore del pancreas sia uno di quelli in cui l’immunità antitumorale fatica di più a superare le barriere del microambiente creato dal tumore, ma il quadro dei pazienti sopravvissuti per lungo tempo dimostra che, in alcune circostanze, risposte significative possono essere prodotto ed è quindi necessario studiarle e, possibilmente, sfruttarle per arrivare a disporre di una terapia valida e personalizzata. Infatti, autogene cevumeran è progettato sulla base del profilo mutazionale del singolo tumore e agisce suscitando una risposta immunitaria altamente specifica. Oltre che duratura nel tempo.
Sebbene la casistica discussa da Balachandran a San Diego sia modesta, è indicativa della necessità di proseguire gli studi. “I nostri dati indicano che i vaccini possono stimolare in modo significativo il sistema immunitario in alcuni pazienti affetti da cancro al pancreas - e questi continuano a stare bene anni dopo la vaccinazione”, afferma l’esperto statunitense. Una ragione risiede, probabilmente, nel fatto che lo stimolo persiste per lungo tempo nella memoria immunologica dell’organismo, con i linfociti T attivi nonostante la successiva esposizione alla chemioterapia, che non cancella la memoria indotta dal vaccino. Secondo Leyfman “i dati suggeriscono che la piattaforma a mRNA utilizzata possa generare un tipo di risposta immunitaria qualitativamente diversa, capace non solo di espansione ma di persistenza”.
Ciò apre uno scenario senza precedente, all’esplorazione di cui biologi, medici e ricercatori dovranno dedicarsi, cominciando con l’avvio di uno studio di Fase II per confermare la riproducibilità e, soprattutto, la significatività clinica di quanto osservato. Da quello che emergerà si potrà decidere se proseguire o meno le indagini e stabilire l’eventuale allargamento d’uso del vaccino a mRNA ad altri pazienti. Inoltre, sarà forse possibile rispondere alla domanda su come queste nuove forme di trattamento che stimolano il sistema immunitario possano essere integrate con le attuali terapie previste per l’adenocarcinoma del pancreas, in maniera tale da produrre un effetto finale sinergico, traducibile in un tasso di remissioni più alte e una miglior qualità di vita per i pazienti. Ovviamente, senza trascurare l’aspetto della sicurezza che rimane il cardine delle valutazioni da effettuare. Lo studio di fase II determinerà se il dato di sopravvivenza osservato nella piccola coorte iniziale rifletta un autentico effetto terapeutico e, in caso positivo, il passo successivo sarà la validazione in un trial randomizzato più esteso.
ARMARE IL SISTEMA IMMUNITARIO PER SCONFIGGERE I TUMORI
“Se tali risultati dovessero trovare conferma le implicazioni andrebbero ben oltre il cancro al pancreas”, conclude Leyfman. “I vaccini personalizzati a mRNA sono già oggetto di studio contro diversi tipi di tumore, ma un esito positivo contro il tumore del pancreas fornirebbe una delle prove più solide immaginabili, proprio perché questo è il contesto in cui le precedenti strategie immunologiche hanno fallito in modo sistematico. Ecco perché tutti questi dati sono importanti. Non dimostrano una cura. Non ridefiniscono ancora il trattamento standard. Ma rivelano che la memoria polifunzionale indotta dal vaccino sui linfociti T è biologicamente realizzabile nel cancro al pancreas e che, nei pazienti che la raggiungono, il sistema immunitario può trasformarsi nella risorsa terapeutica più duratura di cui dispongono”.
È un primo piccolo ma rappresentativo passo su un sentiero in salita, che si spera possa portare in vetta.
