Lo studio del MIT è stato pubblicato su Nature Nanotechnology e apre importanti prospettive per vaccini a mRNA più potenti, più economici e meglio tollerati
Nonostante il loro successo durante la pandemia, i vaccini a mRNA hanno ancora ampi margini di miglioramento. Il problema principale è che richiedono quantità relativamente elevate di materiale genetico, con un impatto sia sui costi sia sull’eventuale tossicità. Una delle strategie più promettenti è intervenire sulle nanoparticelle lipidiche (LNP), le “navette” che proteggono l’mRNA e lo trasportano alle cellule bersaglio. Uno studio del Massachussets Institute of Technology (MIT) presenta una nuova LNP basata su lipidi ionizzabili ciclici che nel caso di un vaccino per l’influenza ha ottenuto la stessa risposta immunitaria con una quantità di mRNA cento volte inferiore rispetto alle formulazioni attuali. Pubblicato su Nature Nanotechnology, il lavoro apre prospettive concrete per vaccini mRNA più potenti, economici e meglio tollerati.
IL VIAGGIO A OSTACOLI DELLE NANOPARTICELLE
I vaccini a mRNA, apparsi come all’improvviso al grande pubblico durante la pandemia, affondano le loro radici in oltre trent’anni di ricerca che ha poi portato all’assegnazione del Premio Nobel per la Fisiologia o Medicina a Katalin Karikò e Drew Weissman nel 2023. Rispetto ai vaccini basati sulle proteine, che vengono sintetizzati in laboratorio, quelli a mRNA consegnano direttamente alle cellule l’istruzione genetica necessaria a produrre l’antigene virale, mimando il processo naturale di infezione. La molecola di RNA nuda, però, non entra spontaneamente nelle cellule e, anche quando ci riesce, viene degradata in pochi istanti.
Per questo i vaccini utilizzano in genere nanoparticelle lipidiche, veri e propri shuttle che proteggono l’mRNA e ne guidano il trasporto attraverso la cellula. Le applicazioni non riguardano solo i vaccini, ma anche le terapie di correzione del genoma con CRISPR o la produzione di cellule CAR-T in vivo, rendendole uno strumento estremamente versatile per veicolare materiale genetico all’interno delle cellule.
L’ingresso avviene tramite endocitosi: la membrana plasmatica avvolge la particella formando una vescicola chiamata endosoma, una sorta di centro di smistamento cellulare. La nanoparticella, a questo punto, ha due possibilità: rimanere nell’endosoma o uscirne, liberando l’mRNA nel citoplasma. Nel primo caso, però, l’endosoma si acidifica progressivamente e indirizza il suo contenuto verso il lisosoma, il compartimento deputato alla degradazione.
NANOPARTICELLE IN FUGA DALL'ENDOSOMA
Questo passaggio rappresenta dunque il principale collo di bottiglia dei vaccini genetici: o la particella riesce a oltrepassare la membrana endosomiale – il cosiddetto endosomal escape – oppure la consegna dell’mRNA fallisce.
Le LNP sono progettate proprio per facilitare questa “fuga”. Il loro componente principale è un lipide ionizzabile, una molecola neutra a pH fisiologico ma capace di acquisire carica positiva man mano che l’endosoma si acidifica. Questa caratteristica rende il lipide più reattivo nei confronti della membrana endosomale, ricca di lipidi carichi negativamente, facilitandone la destabilizzazione e il rilascio dell’mRNA. Le LNP includono poi un fosfolipide “helper”, che contribuisce alla struttura della particella, il colesterolo, che ne regola rigidità e stabilità, e un lipide coniugato a una catena di polietilenglicole (PEG), utile per evitare l’aggregazione delle particelle, modulare la loro circolazione nel corpo e attenuare interazioni indesiderate con il sistema immunitario.
Questa architettura modulare offre un ampio margine di ottimizzazione. Le LNP oggi in uso sono efficaci, ma richiedono quantità relativamente elevate di mRNA: un limite che aumenta sia il rischio di reazioni locali o sistemiche, sia il costo della singola dose. Intervenire sulla chimica del lipide ionizzabile o sulle code lipidiche può modificare in modo sostanziale l’efficienza della delivery, la biodistribuzione e il profilo di sicurezza.
LA NUOVA FORMULAZIONE
Proprio su queste due componenti si sono concentrati i ricercatori del MIT, sviluppando una libreria di lipidi caratterizzati da una struttura centrale ciclica e da code contenenti gruppi estere degradabili.
La geometria ciclica svolge un ruolo chiave nell’endosomal escape: quando l’endosoma si acidifica, questi lipidi aumentano più marcatamente la loro carica positiva e assumono una configurazione diversa rispetto ai lipidi lineari. Questa doppia trasformazione amplifica l’interazione con la membrana endosomiale, generando microfessure transitorie attraverso cui l’mRNA può raggiungere il citoplasma. Le code con gruppi estere introducono un ulteriore vantaggio: dopo aver rilasciato il carico, il lipide viene degradato più rapidamente, riducendo il rischio di accumulo nei tessuti.
Attraverso uno screening di oltre 120 lipidi in modelli murini, il gruppo ha identificato come candidato ottimale AMG1541, con una capacità superiore di favorire l’endosomal escape e un profilo di degradazione particolarmente rapido.
AMG1541: EFFICACIA CON UNA DOSE MINORE
Il passaggio successivo è stato testare queste nuove LNP in un vaccino a mRNA contro l’influenza. Nei test preclinici su modelli murini, la formulazione con AMG1541 ha generato la stessa risposta anticorpale di un vaccino basato su SM-102, il lipide approvato e impiegato nei vaccini COVID-19 di Moderna. La differenza è che AMG1541 ha raggiunto lo stesso risultato utilizzando una quantità di mRNA circa cento volte inferiore.
Le nuove LNP mostrano, inoltre, una biodistribuzione più favorevole: dopo la somministrazione, l’espressione epatica diminuisce sensibilmente, mentre aumenta la capacità di raggiungere le cellule che presentano l’antigene nei linfonodi drenanti – i centri in cui, dopo un’iniezione intramuscolare, si attiva la risposta immunitaria – generando una risposta più potente.
Il filone di ricerca è ancora agli inizi, ma se questi risultati verranno replicati con studi clinici nell’uomo si aprirebbe la strada per una nuova generazione di vaccini: più potenti, con un costo per dose drasticamente ridotto e un profilo di sicurezza potenzialmente migliore, grazie alla minore quantità di mRNA necessaria e a un minor accumulo nei tessuti non bersaglio. Inoltre, la maggiore localizzazione nei linfonodi apre alla possibilità di risposte immunitarie più efficaci e durature.
