Riportare indietro le lancette per i linfociti T tramite un trattamento a base di mRNA potrebbe rendere più efficaci i vaccini e alcune terapie contro il cancro
Così come ogni altra parte del corpo, anche il sistema immunitario subisce gli effetti dell’invecchiamento. È per questo che, con l’avanzare dell’età, siamo più esposti allo sviluppo di infezioni e tumori, e anche l’efficacia dei vaccini diminuisce. Finora, i tentativi di ringiovanire la funzione immunitaria hanno avuto risultati modesti, limitati da tossicità e difficoltà di applicazione clinica. Un recente studio preclinico, pubblicato su Nature, potrebbe aprire nuove prospettive: un cocktail di tre mRNA, somministrato due volte a settimana nei topi anziani, ha mostrato la capacità di ringiovanire il sistema immunitario, in particolare agendo sui linfociti T, potenziando la risposta a vaccini e terapie oncologiche.
LINFOCITI T E INVECCHIAMENTO
I linfociti T sono uno dei principali tipi di globuli bianchi. Sono fondamentali per il sistema immunitario, in quanto in grado di riconoscere cellule infette o tumorali e di eliminarle stimolando la produzione di anticorpi da parte dei linfociti B, o di distruggerle in modo diretto. Tuttavia, i linfociti T sono anche uno dei tipi cellulari che cambiano di più durante l’invecchiamento. Questo spiega perché i vaccini risultino, talvolta, meno efficaci negli anziani rispetto ai giovani adulti e perché le terapie antitumorali che stimolano il sistema immunitario contro i tumori (come gli inibitori dei checkpoint immunitari) funzionino peggio nelle persone più avanti con l’età.
Un indebolimento dell’immunità mediata dai linfociti T è, inoltre, associato all’infiammazione cronica che caratterizza molte malattie legate all’invecchiamento, incluse alcune forme di patologie cardiovascolari. I linfociti T vengono prodotti nel midollo osseo e poi migrano verso una piccola ghiandola chiamata timo, dove maturano. Nel timo imparano a riconoscere e rispondere a patogeni come batteri e virus, ma anche a non attaccare le cellule sane dell’organismo. Con l’età, però, anche il timo si deteriora: inizia a ridursi di volume e viene gradualmente sostituito da tessuto adiposo. I tentativi di invertire questo processo tramite trattamenti ormonali e altri farmaci, finora, non hanno avuto successo.
UN COCKTAIL DI mRNA
Il nuovo studio - che è stato presentato al Meeting annuale dell’American Society of Hematology, svoltosi lo scorso dicembre in Florida - ha seguito un nuovo approccio: invece di trattare direttamente il timo, come già provato in studi precedenti, i linfociti T sono stati raggiunti somministrando una terapia sperimentale che aveva come bersaglio il fegato. Infatti, la maggior parte dei linfociti T si trova nel sangue e dal fegato viene filtrato l’intero volume di sangue dell’organismo.
Inizialmente, il gruppo di ricerca ha caratterizzato gli effetti dell’invecchiamento sui linfociti T nei topi, studiando le differenze nell’attività genica e nei percorsi di segnalazione molecolare dalla nascita fino alla vecchiaia, che nei topi arriva intorno ai 20 mesi di età. I ricercatori hanno, quindi, selezionato tre proteine che sembravano svolgere un ruolo chiave nel processo di invecchiamento dei linfociti T: il ligando Delta-like 1 (DLL1), il ligando della tirosin-chinasi 3 di tipo Fms (FLT3L) e l’interleuchina 7 (IL-7). Da queste tre molecole, prende anche il nome della nuova strategia, chiamata dai ricercatori DFI. L’mRNA che codifica per queste proteine è stato incapsulato in particelle lipidiche, che tendono ad accumularsi nel fegato, e iniettato in topi di circa 16 mesi, un’età approssimativamente equivalente a quella di un essere umano tra la fine dei cinquanta e l’inizio dei sessant’anni.
IL FEGATO COME “FABBRICA” BIOLOGICA
Si è osservato che la somministrazione epatica di mRNA può ripristinare l’immunità dei linfociti T trasformando temporaneamente il fegato in una “fabbrica” biologica capace di produrre segnali molecolari chiave che normalmente diminuiscono con l’età e che permettono di ringiovanire il sistema immunitario. Infatti, rispetto ai topi non trattati, quelli sottoposti alla terapia hanno prodotto un numero maggiore di linfociti T e hanno mostrato una migliore risposta sia alle vaccinazioni sia alle terapie che stimolano le risposte contro il cancro, ripristinando l’immunità antitumorale nei topi anziani. Sul fronte della sicurezza, non sono stati osservati effetti collaterali associati a infiammazioni o reazioni autoimmuni contro l’organismo, tuttavia la maggior parte degli effetti del trattamento tendeva a svanire dopo la sospensione delle iniezioni.
I risultati sono quindi promettenti: ringiovanire i linfociti T a livello del fegato rappresenta un approccio innovativo che potrebbe essere più efficace di quelli finora tentati. Inoltre, evidenziano anche il potenziale delle strategie basate su mRNA per la modulazione sistemica del sistema immunitario. Lo studio rafforza, infine, una crescente consapevolezza sul fatto che il sistema immunitario possa essere ripristinato. L’invecchiamento dei linfociti T non è, quindi, un processo fisso, ma qualcosa che può essere modificato e su cui intervenire in modo da favorire una migliore salute nelle fasi più avanzate della vita.
Saranno comunque necessari molti altri studi prima che il trattamento possa essere testato nell’uomo, siamo solo all’inizio di un percorso di ricerca. La buona notizia è che le tre proteine prese di mira dal team sembrano svolgere ruoli simili anche negli esseri umani.
