Le nanoparticelle penetrano le lesioni cartilaginee modulando la terapia a mRNA in base alla gravità. Lo studio preclinico è stato pubblicato su Nature Nanotechnology
Raggiungere selettivamente il tessuto danneggiato e calibrare la terapia in base allo stadio della malattia è una delle principali sfide nello sviluppo di trattamenti avanzati per l’osteoartrite. Una possibile soluzione arriva da un sistema smart di nanoparticelle, che trasportano molecole di mRNA, progettato per rispondere ai cambiamenti della cartilagine. Le particelle sono in grado di captare i siti lesionati, penetrarvi in modo mirato e rilasciare le molecole terapeutiche di RNA adattando la dose alla gravità della condizione. La tecnologia, descritta in un lavoro pubblicato lo scorso gennaio su Nature Nanotechnology, apre la strada a strategie personalizzate e dinamiche, con l’obiettivo di ridurre la degenerazione articolare e il dolore. A metterla a punto è stato un gruppo di ricercatori attivi principalmente a Boston, tra Mass General Brigham, Harvard Medical School e Tufts University. Gli scienziati hanno testato gli effetti terapeutici delle particelle in modelli preclinici, con risultati incoraggianti.
OSTEOARTRITE: INVALIDANTE E MOLTO DIFFUSA
L’osteoartrite è una malattia cronica caratterizzata dal progressivo danneggiamento delle cartilagini articolari e dei tessuti limitrofi che comporta infiammazione e dolore profondo, rigidità fino alla perdita di funzionalità. Coinvolge comunemente le dita di mani e piedi, la base del pollice e dell’alluce, il collo, la parte bassa della colonna vertebrale, l’anca, il ginocchio e limita profondamente anche attività semplici e basilari come camminare e fare esercizio, portando a un aumento di sedentarietà.
Diventa più comune con l’invecchiamento (il 33% delle persone di età superiore ai 75 anni presenta osteoartrosi del ginocchio), ma anche con l’obesità e con gli incidenti articolari gravi. Con oltre 500 milioni di persone colpite a livello globale – si stima che nel 2020 le persone con l’osteoartrite fossero addirittura 595 milioni – è la patologia articolare più frequente e una delle principali cause di invalidità nel mondo, con costi diretti che sfiorano il 2,5% del PIL nei Paesi occidentali. E, come l’invecchiamento della popolazione, è in aumento: si prevede che entro il 2050 i casi saliranno del 75% per il ginocchio, del 48% per la mano, del 70% per l’anca.
LE TERAPIE DISPONIBILI: CONTROLLO DEI SINTOMI, NON DELLA MALATTIA
I pazienti vengono tipicamente indirizzati verso la fisioterapia e i trattamenti con farmaci analgesici per ridurre dolore e infiammazione, o iniezioni intrarticolari di acido ialuronico, che possono dare sollievo. Si tratta in ogni caso di trattamenti sintomatici, che hanno l’obiettivo di rendere sopportabile la malattia e preservare la funzionalità dei siti colpiti per salvaguardare la qualità della vita. Nelle situazioni più compromesse, con danno strutturale esteso, si può procedere in modo più radicale, ossia chirurgicamente, come avviene soprattutto nel caso di anca e ginocchio, che possono essere sostituiti con articolazioni artificiali. Non sono disponibili a oggi trattamenti approvati che agiscano direttamente sul decorso dell’osteoartrite e in grado di invertire, o anche solo rallentare, la sua progressione.
Negli ultimi anni stanno accumulando evidenze gli approcci genetici, e in particolare le RNA therapies, che possono trasportare informazioni specifiche nelle cellule attivando o inibendo processi in modo puntuale. Le terapie intra-articolari a base di RNA hanno mostrato, in modelli animali, di poter migliorare localmente l’osteoartrite preservando l’integrità della cartilagine attraverso l’inibizione di enzimi. Tuttavia, rimane aperta la sfida di riuscire a far penetrare l’RNA esattamente dove necessario, ossia nel sito di degenerazione cartilaginea e, ancora più nel dettaglio, in prossimità delle lesioni interne, e nella misura adeguata alla gravità della malattia. Ed è qui che entra in scena lo studio in questione.
NANOPARTICELLE CHE RISPONDONO IN BASE ALLA GRAVITÀ
Per ottenere un rilascio preciso e controllato, i ricercatori hanno sviluppato un sistema di somministrazione capace di riconoscere la cartilagine danneggiata e di veicolare il trattamento in modo mirato nelle aree lesionate. Lo studio, intitolato “A disease-severity-responsive nanoparticle enables potent ghrelin mRNA therapy in osteoarthritis”, descrive una nuova tipologia di nanoparticelle per la somministrazione intra-articolare con un targeting innovativo: non legandosi a una specifica molecola, bensì attraverso i segnali biochimici generati con la progressione dell’osteoartrite.
Il processo ruota attorno ai glicosaminoglicani, componenti della matrice extracellulare della cartilagine e caratterizzati da una forte carica negativa. Quando la cartilagine è danneggiata, queste molecole vengono meno, di conseguenza in quei siti la carica negativa cala; le nanoparticelle sono progettate per essere respinte dalla cartilagine integra mentre sono attratte da quella lesionata. Denominate MINT, da Matrix-INverse Targeting, le nanoparticelle si muovono più o meno numerose in base alla perdita di glicosaminoglicani (e di carica), quindi proporzionalmente all’estensione del danno cartilagineo. Giunte a destinazione, le particelle rilasciano un mRNA che stimola la produzione da parte delle cellule della cartilagine di una molecola protettiva e antinfiammatoria, la grelina.
Le capacità di targeting sono state valutate su espianti di cartilagine suina e umana e su articolazioni di dita di cadaveri. Testate poi su modelli murini di osteoartrosi, le nanoparticelle si sono dimostrate efficaci nel ridurre la degenerazione, l’infiammazione e il dolore, confermando il potenziale del sistema di rilascio mirato e responsive nei confronti della malattia.
TRASFERIMENTO CLINICO E NUOVI ORIZZONTI DI APPLICAZIONE
“I nostri prossimi passi saranno prolungare la durata degli effetti del trattamento sull'articolazione – in modo da ridurre la frequenza delle iniezioni – e dimostrare che questa piattaforma può veicolare una gamma di terapie a RNA clinicamente rilevanti”, hanno commentato i ricercatori, guidati da Mahima Dewani del Brigham and Women's Hospital di Boston, ricercatrice in ingegneria biomedica e prima autrice dello studio. “Prevediamo inoltre di testare l'approccio in modelli preclinici di dimensioni maggiori, che riproducono meglio la condizione umana”, per esempio su animali come pecore o capre. I dati di biodistribuzione e l’efficacia terapeutica di questi nuovi test aiuteranno a comprendere quanto la tecnologia sia pronta per il trasferimento clinico.
Al di là della grelina, il sistema potrebbe estendere il proprio impiego al rilascio di altri RNA terapeutici, che hanno come bersaglio per esempio molecole infiammatorie o rigenerative, o lavorare in sinergia con biomateriali per intervenire su danni articolari complessi. In quest’ottica, emerge il potenziale di queste nanoparticelle “non solo come terapia modificante la malattia per l'osteoartrite, ma anche come piattaforma ampiamente applicabile nella medicina rigenerativa”, si legge in un commento su Nature a firma di Claudio Intini (Dipartimento di scienze biomediche dell’Università di Cagliari) e Fergal J. O’Brien (Tissue Engineering Research Group del Royal College of Surgeons in Ireland di Dublino), esperti non coinvolti nello studio.
