Dai tumori cerebrali alle epilessie, gli “avatar” cerebrali permetteranno agli scienziati di andare a fondo nei misteri delle connessioni cerebrali e sviluppare nuove cure personalizzate
Uno dei maggiori ostacoli alla sperimentazione clinica sulle patologie rare è la scarsità di pazienti da inserire nei trial in cui si validano farmaci e varie combinazioni di molecole. Inoltre, per alcuni organi complessi - come il cervello - spesso i ricercatori non dispongono di modelli preclinici sufficientemente accurati su cui studiare la patogenesi di malattie genetiche e neuromuscolari o di tumori rari e, di conseguenza, valutare l’efficacia di nuovi approcci terapeutici. L’avvento degli organoidi e dei modelli virtuali sta radicalmente cambiando la situazione: oggi, infatti, è possibile produrre delle repliche in miniatura attraverso cui seguire lo sviluppo delle varie patologie e, al contempo, si possono realizzare copie “virtuali” di un organo per testare future terapie.
TUMOROIDI PER STUDIARE LE NEOPLASIE DEL CERVELLO
Gli organoidi stanno ribaltando le prospettive degli studi preclinici, come hanno potuto dimostrare alcune sperimentazioni incentrate sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) - malattia sui cui processi patogenetici gli scienziati stanno ancora cercando di fare chiarezza. Inoltre, vista la possibilità di essere utilizzati negli “organ-on-chip”, questi mini-ammassi di cellule si stanno rivelando preziosi anche nelle missioni spaziali, per studiare ad esempio gli effetti della microgravità sulle cellule del nostro organismo.
Restando con i piedi sulla Terra, un paio di mesi fa sulla rivista Nature Protocols è stato pubblicato un interessante articolo nel quale era descritta una procedura utile alla realizzazione di avatar in miniatura, in grado di riprodurre due tumori cerebrali: l’ependimoma e il medulloblastoma, tra i tumori maligni più noti ed aggressivi dell’infanzia. Medici e biologi dell’Università di Trento e dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma si sono coordinati per mettere a punto dei modelli tridimensionali avanzati - detti tumoroidi - mediante i quali osservare la malattia in un ambiente decisamente più realistico di quello offerto dalle colture bidimensionali. Un sistema che ha l’incommensurabile vantaggio di verificare l’efficacia delle terapie in un contesto “artificiale” senza doverlo fare direttamente sui piccoli pazienti, dal momento che questi modelli in miniatura coltivati in laboratorio sono ottenuti dalle cellule prelevate dai pazienti stessi. Riproducendo fedelmente l’ambiente biologico umano essi mantengono le caratteristiche molecolari del tumore originario e perciò costituiscono uno strumento predittivo unico per la ricerca farmacologica, dando modo ai ricercatori di comprendere meglio le diverse risposte ai farmaci.
"I tumoroidi derivati dalle biopsie conservano la complessità fenotipica e strutturale della malattia, che si perde nelle colture 2D, e mantengono una maggiore eterogeneità cellulare rispetto agli organoidi ottenuti da cellule staminali”, spiega Luca Tiberi, professore del Dipartimento di Biologia Cellulare, Computazionale e Integrata dell’Università di Trento, nonché coordinatore del lavoro. “Nell’organoide possiamo testare diverse combinazioni di farmaci e ampliare così lo screening”. Un analogo approccio si è rivelato vincente anche contro i gliomi di basso grado, con la collaborazione tra i due poli di ricerca che ha condotto a un’ulteriore pubblicazione - stavolta sulla rivista Molecular Cancer. In questo secondo caso, gli organoidi sono stati impiegati per chiarire alcuni passaggi relativi all’insorgenza, la progressione e i meccanismi alla base dello sviluppo di questi rari ed aggressivi tumori dell’età pediatrica e, di conseguenza, per sviluppare nuove terapie contro di essi. I ricercatori li hanno messi a punto in laboratorio, a partire dalle cellule pluripotenti dei pazienti, e in questi piccoli ammassi cellulari tridimensionali sono riusciti a riprodurre alcune caratteristiche dello sviluppo sia del cervello umano in condizioni normali, sia del glioma, ricapitolando le fasi salienti dell’evoluzione del tumore.
“Tuttavia gli organoidi presentano ancora limiti notevoli, tra cui l’assenza del sistema immunitario, della vascolarizzazione, del metabolismo, anche per il fatto che i mini-cervelli non sono collegati a un organismo completo”, prosegue Tiberi. “I vasi sanguigni, in particolare, sono essenziali non solo per il trasporto di nutrienti e ossigeno, ma anche per stabilire metabolismo e interazioni cellulari determinanti per lo sviluppo del tumore. Nel complesso queste lacune ci impediscono di studiare i diversi contributi all’insorgenza e alla crescita del tumore, nonché la risposta del tumore agli stimoli esterni. Senza tutte le componenti, gli organoidi forniscono soltanto una rappresentazione parziale della biologia del glioma e dei suoi meccanismi”.
AVATAR DEL CERVELLO PER LO STUDIO DELLE EPILESSIE
I mini-cervelli sono dunque uno strumento affascinante, mediante cui riproporre la carta d’identità molecolare dei gliomi a cui si possono accorpare informazioni riguardanti l’epigenetica e la risposta alla somministrazione di singole molecole farmaceutiche. In questo panorama, l’ultima frontiera della medicina personalizzata è data dagli “avatar”, cioè le copie virtuali del cervello che un gruppo di ricerca dell’IRCCS Eugenio Medea di Conegliano (TV) sta utilizzando per lo studio delle epilessie.
L’International League Against Epilepsy (ILAE) descrive l’epilessia come una patologia “caratterizzata da una persistente predisposizione a sviluppare crisi epilettiche e dalle conseguenze neurobiologiche, cognitive, psicologiche e sociali di tale condizione”. Pertanto, la definizione stessa di malattia richiede il verificarsi di almeno una crisi epilettica, vale a dire di un fenomeno improvviso che interessa una porzione più o meno estesa dei neuroni della corteccia cerebrale. Non esiste un dato preciso sul numero esatto di pazienti affetti da epilessie rare in Italia ma si stima che siano quasi mezzo milione le persone con epilessia attiva e ogni anno si registrano circa 36 mila nuovi casi. Questi numeri inquadrano un fenomeno non solo diffuso ma a cui occorre approcciarsi con metodo, attraverso percorsi di diagnosi e trattamento ben stabiliti.
Finanziato con un premio di oltre un milione di euro dal Fondo Italiano per la Scienza - il programma nazionale del Ministero dell’Università e della Ricerca per la ricerca di base più innovativa - il progetto “Advancing diagnosis and treatment methodology in epilepsy: a personalized medicine approach with digital twins and EEG” di Gian Marco Duma, Responsabile Unità di Ricerca presso il Polo Medea di Conegliano, si propone di generare delle copie digitali del cervello, al fine di studiare in profondità le epilessie.
Lo studio del dottor Duma mira, infatti, a rivoluzionare i processi di diagnosi e trattamento delle epilessie complesse, combinando l’utilizzo di gemelli digitali e l’intelligenza artificiale generativa. È un approccio innovativo, che permetterà di creare una copia personalizzata virtuale del cervello del paziente - una sorta di “gemello digitale” - e del suo funzionamento a partire da dati reali, dai tracciati dell’elettroencefalografia alle immagini prodotte dalla risonanza magnetica. Si potranno così studiare in profondità le firme delle connessioni cerebrali, cioè quei pattern unici e specifici di attività e connettività neurale che caratterizzano il cervello di un individuo, proprio come una firma, e capire come dialogano tra loro le diverse aree cerebrali.
“Per ogni paziente, interfacciando intelligenza artificiale e digital twins, saremo in grado di combinare una straordinaria quantità di informazioni, di riprodurre i processi patologici e di mostrare le possibili evoluzioni della malattia: il tutto per simulare diversi scenari di cura”, spiega Duma, che porterà avanti il progetto all’Unità di Epilessia e Neurofisiologia Clinica del Medea di Conegliano e in collaborazione con l’Istituto di Neuroscienze dei Sistemi dell’Università di Aix-Marseille.
È un approccio dinamico, che consentirà al clinico di “mappare” l’epilessia del paziente, prevederne l’evoluzione e stabilire quale sia la strategia migliore di trattamento, da quello farmacologico alla simulazione personalizzata di chirurgia, fino alla neuromodulazione, che rappresenta l’opzione finale, qualora il trattamento farmacologico non sia funzionale e la chirurgia non sia applicabile. La corretta classificazione delle epilessie rimane infatti un nodo cruciale per la scelta del trattamento ed è quanto mai necessario disporre di strumenti adatti a distinguere quelle idiopatiche dell’infanzia da quelle generalizzate e dalle familiari di tipo focale. Infine, poiché quasi un terzo di tutte le epilessie è dato da forme farmaco-resistenti, la messa a punto di trattamenti sicuri ed efficaci potrebbe avere non solo un impatto individuale ma anche economico e sociale piuttosto ampio.
