Uno studio di Fase I mostra che le CAR-T possono ridurre gli anticorpi anti-HLA nei pazienti altamente sensibilizzati, rendendo possibili trapianti renali finora senza opzioni
Per le persone con insufficienza renale terminale, il trapianto di rene rappresenta il trattamento più efficace per migliorare qualità e aspettativa di vita. Ottenere un organo compatibile, però, non è semplice. Oltre alla cronica carenza di donatori, esiste un gruppo di pazienti particolarmente difficile da trapiantare: quelli altamente sensibilizzati, che possiedono anticorpi capaci di reagire contro la maggior parte degli organi disponibili. Per ampliare le loro possibilità di accedere al trapianto, un gruppo di ricercatori della University of Pennsylvania ha sperimentato un approccio innovativo basato sulle CAR-T per eliminare le cellule responsabili della produzione di questi anticorpi. In un primo studio clinico di Fase I pubblicato sul New England Journal of Medicine, la strategia ha consentito a due persone considerate quasi impossibili da trapiantare di ricevere con successo un nuovo rene.
UN OSTACOLO AL TRAPIANTO
I pazienti altamente sensibilizzati presentano livelli elevati di anticorpi diretti contro gli antigeni HLA (Human Leukocyte Antigen), molecole presenti sulla superficie delle cellule che permettono al sistema immunitario di distinguere ciò che è “self” da ciò che è “non-self”.
Questi anticorpi si sviluppano dopo l’esposizione a HLA estranei, per esempio durante gravidanze, trasfusioni di sangue o precedenti trapianti. Una volta formati, possono persistere per anni grazie alla memoria immunologica. Quando un organo proveniente da un donatore viene trapiantato, gli anticorpi possono riconoscerlo immediatamente come estraneo e innescare una risposta immunitaria rapida, mettendo a rischio il successo dell’intervento.
Il grado di sensibilizzazione viene misurato attraverso il Calculated Panel Reactive Antibody (cPRA), un indice che stima la percentuale di donatori potenzialmente incompatibili con il paziente. Un cPRA del 99% indica che circa 99 donatori su 100 sono incompatibili; con valori superiori al 99,9% (circa 999 su 1000), le possibilità di trovare un organo compatibile diventano estremamente ridotte.
Per le persone con insufficienza renale terminale, questa situazione può tradursi in anni trascorsi in dialisi in attesa di un trapianto, con una qualità di vita ridotta e un aumento del rischio di complicanze cardiovascolari e mortalità. I pazienti altamente sensibilizzati, infatti, rappresentano uno dei gruppi più svantaggiati nelle liste d'attesa: molti attendono per anni un rene compatibile e alcuni muoiono prima di ricevere un’offerta di trapianto.
LE STRATEGIE ATTUALI E I LORO LIMITI
Per aumentare le possibilità di trapianto nei pazienti altamente sensibilizzati si seguono due strategie principali.
La prima consiste nell’aumentare le opportunità di trovare un organo compatibile attraverso sistemi di allocazione che attribuiscono una priorità maggiore a questi pazienti e programmi di scambio tra coppie donatore-ricevente incompatibili.
La seconda strategia è ridurre i livelli di anticorpi anti-HLA prima del trapianto, attraverso procedure di desensibilizzazione come plasmaferesi, immunoglobuline endovena o altre terapie mirate. Tuttavia, nei pazienti più sensibilizzati questi approcci spesso non sono sufficienti. Gli anticorpi possono infatti ricomparire dopo il trattamento, un fenomeno noto come “antibody rebound”: mentre le immunoglobuline circolanti vengono eliminate, le cellule che le producono non vengono sempre eradicate e possono riprendere rapidamente la sintesi di nuovi anticorpi.
LE CAR-T DALL’ONCOLOGIA AI TRAPIANTI
Per questo motivo si stanno sviluppando strategie che agiscono direttamente sulle cellule responsabili della produzione anticorpale.
È in questo contesto che entrano in gioco le CAR-T, terapie cellulari sviluppate inizialmente per il trattamento di alcuni tumori del sangue ma progressivamente estese anche ad altri ambiti. Queste cellule vengono ingegnerizzate con un recettore artificiale (Chimeric Antigen Receptor, CAR) che consente loro di riconoscere ed eliminare specifiche popolazioni cellulari. Se in oncologia il bersaglio è rappresentato dalle cellule tumorali, in altri contesti possono essere colpite cellule coinvolte nei meccanismi della malattia, come quelle responsabili delle patologie autoimmuni.
Nel caso dei pazienti altamente sensibilizzati, il bersaglio sono le cellule che producono anticorpi anti-HLA. I ricercatori dell’University of Pennsylvania hanno quindi sviluppato un approccio basato su due popolazioni di CAR-T: le prime, dirette contro CD19, eliminano i linfociti B della memoria; le seconde, dirette contro BCMA, colpiscono le plasmacellule, responsabili della produzione degli anticorpi.
LO STUDIO DI FASE I
Lo studio di Fase I ha coinvolto due uomini afroamericani con insufficienza renale terminale e una storia di trapianti falliti.
Il primo paziente, 54 anni, aveva già ricevuto due trapianti renali ed era in attesa di un terzo organo presso diversi centri. Al momento dell’arruolamento presentava un cPRA del 99,998%, un valore che, secondo le stime dei ricercatori, corrispondeva a circa 0,1 organi compatibili all’anno. Nei tre anni precedenti non aveva ricevuto alcuna offerta di trapianto. Dopo l’infusione delle CAR-T, gli anticorpi anti-HLA si sono progressivamente ridotti e il cPRA è sceso prima al 99,746% e poi al 99,516%. Nei mesi successivi ha iniziato a ricevere offerte di organi e, circa sette mesi dopo la terapia cellulare, ha ottenuto un trapianto renale compatibile.
Il secondo paziente, 47 anni, era affetto da glomerulosclerosi focale segmentaria e aveva già perso due precedenti trapianti a causa di rigetti anticorpo-mediati. All’ingresso nello studio presentava un cPRA del 99,995%. Anche in questo caso il trattamento ha determinato una riduzione significativa degli anticorpi anti-HLA. Nel giro di due mesi il cPRA è sceso al 99,567%, e dopo 93 giorni dall’infusione delle CAR-T, il paziente è stato trapiantato con successo.
In entrambi i pazienti gli eventi avversi sono stati gestibili e le cellule immunitarie eliminate hanno mostrato una graduale ricostituzione nel tempo. Nessuno dei due ha sviluppato sindrome da rilascio di citochine o tossicità neurologiche significative, complicanze talvolta osservate nei pazienti oncologici, dove le cellule bersaglio sono molto più numerose e l’attivazione immunitaria risulta più intensa.
PROSPETTIVE FUTURE
Si tratta di risultati preliminari, ottenuti in un numero molto limitato di pazienti. Le prossime fasi dello studio dovranno chiarire la durata della riduzione degli anticorpi, il dosaggio ottimale delle CAR-T e la fattibilità dell’estensione a una popolazione più ampia di candidati al trapianto.
Se confermati, questi dati potrebbero aprire una nuova frontiera terapeutica per migliaia di pazienti altamente sensibilizzati che oggi hanno probabilità minime di accedere a un trapianto renale.
