Combinando un mix di cellule staminali con un mezzo di coltura e un ambiente adeguato, i ricercatori hanno creato un rene artificiale simile per struttura e funzioni all’organo reale
Negli ultimi anni, gli scienziati hanno imparato a guidare cellule staminali umane verso la formazione di piccoli organi - gli organoidi - in laboratorio. Ma nel caso del rene, la strada è tuttora in salita. Questo organo, tra i più articolati del corpo umano, conta oltre trenta tipi cellulari che cooperano per filtrare il sangue, eliminare le scorie e mantenere l’equilibrio idrosalino. Ricostruire una simile architettura in vitro si è rivelata finora un’ardua sfida. Eppure, riuscirci potrebbe contribuire ad affrontare la carenza cronica di organi per i trapianti, riducendo tempi d’attesa e rischi di rigetto. Uno studio statunitense, pubblicato questo mese su Cell Stem Cell, segna un importante passo avanti: i ricercatori della University of Southern California hanno sviluppato un modello umano che riproduce, con un livello di fedeltà mai raggiunto prima, la struttura e le funzioni principali del rene.
UN ORGANO COMPLESSO DA IMITARE
Le malattie renali croniche sono in aumento, anche a causa di condizioni sempre più diffuse come diabete, obesità e ipertensione, che nel tempo compromettono la funzionalità dell’organo. Secondo le stime, entro il 2030 oltre cinque milioni di persone avranno bisogno della dialisi o, nei casi più gravi, di un trapianto di reni. Ma oggi i tempi per un trapianto sono lunghi e i donatori pochi. Secondo i dati del Ministero della Salute, più di 6.000 pazienti sono in attesa di ricevere un nuovo rene, con un tempo medio di circa tre anni. Anche dopo l’intervento, il rischio di rigetto costringe a terapie immunosoppressive continuative, riducendo la qualità di vita dei pazienti.
Il rene artificiale rappresenta una delle sfide più ambiziose della medicina moderna, poiché rappresenterebbe una possibile risposta alla scarsità di organi disponibili e, allo stesso tempo, offrirebbe una piattaforma ideale per studiare patologie renali e testare nuovi farmaci. Le possibilità sono diverse: dal rene indossabile – una macchina per dialisi grande quanto uno zainetto – al rene bioartificiale, formato a partire da cellule staminali coltivate in laboratorio (Osservatorio Terapie Avanzate aveva illustrato le diverse strategie qui).
Il vantaggio di quest’ultimo approccio è la possibilità di utilizzare cellule del paziente stesso, riducendo il rischio di rigetto e la necessità di immunosoppressione. Il principale ostacolo, tuttavia, resta la complessità del rene: il secondo organo più sofisticato del corpo umano dopo il cervello. Contiene oltre trenta tipi cellulari diversi, organizzati in un fitto intreccio di nefroni e dotti collettori. I primi costituiscono l’unità funzionale dell’organo, filtrano il sangue e regolano l’equilibrio dei liquidi – un singolo rene ne contiene fino a un milione. I secondi raccolgono il liquido in uscita dai nefroni, riunendosi in dotti sempre più grandi che convogliano infine l’urina verso la pelvi renale.
COSTRUIRE UN RENE ARTIFICIALE IN VITRO
Negli ultimi anni sono stati creati in laboratorio diversi modelli di mini-reni a partire da cellule staminali, ma si tratta ancora di strutture immature, simili a un rene embrionale e lontane dalle capacità di un organo vero e proprio. Per ovviare al problema della complessità, alcuni hanno proposto soluzioni creative, come ispirarsi ai reni delle balene, che al contrario dei nostri hanno la forma di un grappolo d’uva, ipotizzando che produrre tanti piccoli reni potesse essere più semplice che crearne uno solo di grandi dimensioni.
Il team di ricerca guidato da Zhongwei Li, della University of Southern California, ha invece adottato un approccio diverso. Anziché far nascere tutte le componenti del rene da un’unica popolazione di cellule staminali, i ricercatori hanno generato separatamente due tipi di progenitori – le cellule che, durante lo sviluppo embrionale, danno origine ai principali compartimenti renali – e li hanno poi combinati in un ambiente tridimensionale controllato. Da questa co-coltura è nato un assembloide di progenitori renali (KPA), una struttura 3D nella quale i nefroni, derivati dalle cellule progenitrici nefrogeniche (iNPC), si dispongono ordinatamente attorno a un dotto collettore centrale, formato da progenitori ureterici (iUPC).
In passato si era già tentato di mescolare queste popolazioni cellulari, ma senza ottenere una vera integrazione tra le diverse componenti. In questo studio, gli autori hanno ottimizzato anche le condizioni di coltura – dalla composizione del mezzo ai rapporti tra i vari tipi cellulari – stimolando un processo di auto-organizzazione più simile a quello che avviene in vivo.
IL RENE ARTIFICIALE PIÙ REALISTICO DI SEMPRE
Il risultato è una struttura delle dimensioni di 1 millimetro in cui, per la prima volta, i nefroni mostrano una polarizzazione funzionale, cioè un orientamento che consente di distinguere chiaramente un versante apicale e uno basale, condizione necessaria per la filtrazione. Questi “assembloidi” presentano inoltre una maggiore diversità cellulare e un livello di maturità superiore rispetto agli organoidi tradizionali, riproducendo alcune delle funzioni chiave del rene – come la filtrazione, la produzione di ormoni e la regolazione dei sali – sia in vitro che in vivo.
In uno studio preclinico, un primo prototipo ottenuto da cellule staminali di topo è stato impiantato in un esemplare adulto, dove si è collegato al circolo sanguigno e ha iniziato a filtrarne il sangue e a produrre urina. Con la stessa tecnica, è stato realizzato anche un organoide umano. Pur avendo raggiunto uno stadio di sviluppo meno avanzato, anche questo è stato impiantato in un topo per valutarne la funzionalità e, come la sua controparte murina, si è collegato al circolo sanguigno iniziando a filtrare il sangue.
UN MODELLO FEDELE PER STUDIARE MALATTIE
Oltre a rappresentare un passo avanti verso la costruzione di tessuti renali funzionali, questi modelli offrono un nuovo strumento per lo studio delle patologie umane. Gli autori hanno, infatti, utilizzato la piattaforma per ricreare una forma di rene policistico autosomico dominante (ADPKD), introducendo una mutazione nel gene PKD2 e impiantando l’assembloide geneticamente modificato in un modello murino. Il tessuto non solo sviluppava le tipiche cisti della malattia, ma mostrava anche le interazioni cellulari e molecolari osservate nei pazienti, comprese quelle tra epitelio, stroma e cellule immunitarie.
La creazione di un rene completo e trapiantabile resta ancora lontana. Una sfida cruciale, spiegano i ricercatori, è quella “idraulica”: indurre gli organoidi a sviluppare una rete di vasi che porti il sangue dentro e fuori dall’organo, e a formare il dotto in grado di convogliare l’urina verso la vescica. L’obiettivo è ottenere un rene sostitutivo pronto per la sperimentazione animale entro cinque anni. Nel frattempo, la possibilità di riprodurre in laboratorio un tessuto renale umano funzionale apre la strada a nuovi modelli di malattia e a test farmacologici più accurati.
