Malattie cardiache, disordini autoimmuni, fibrosi e senescenza cellulare. I programmi di utilizzo delle CAR-T vanno ben oltre l’oncologia
Forse non tutti sanno che le prime versioni delle cellule CAR-T sono state testate nel campo delle malattie infettive e, più precisamente, contro il virus dell’HIV. È questa la premessa che fanno Haig Aghajanian, Joel G. Rurik e Jonathan A. Epstein, ricercatori dell’Università della Pennsylvania (Stati Uniti), nella loro review pubblicata a fine febbraio sulle pagine della rivista Nature Metabolism e dedicata alle future prospettive di sviluppo delle terapie CAR-T. Infatti, se linfomi e leucemie si sono rivelati bersagli ideali per questa forma di immunoterapia, le sfide aperte rimangono quelle dell’oncologia solida e delle malattie autoimmuni.
Queste ultime si manifestano quando il sistema immunitario perde la capacità di distinguere tra cellule sane e malate, attaccando i suoi stessi tessuti. Si tratta di un meccanismo che si viene a creare anche durante i trapianti d’organo, quando l’organismo produce una reazione di rigetto contro un organo appena trapiantato. La farmacologia ha tentato di rispondere alla richiesta di farmaci mirati per questa condizione cinica tramite lo sviluppo degli immunosoppressori che agiscono “quietando” il sistema immunitario. Purtroppo, in molti casi essi comportano effetti collaterali che rendono il malato più esposto a certe infezioni. La necessità di un’alternativa terapeutica più sicura ed efficace ha spostato l’attenzione sulle CAR-T.
MALATTIE AUTOIMMUNI
Nel caso di malattie autoimmuni, come il Pemfigo Volgare (PV), l’esplosione dei sintomi è legata alla produzione di autoanticorpi che prendono di mira strutture delle mucose, innescando la formazione di bolle e vesciche spesso causa di infezioni gravi. Qualche anno fa un gruppo di ricercatori dell’Università della Pennsylvania ha sviluppato una terapia a base di cellule CAR-T contro uno specifico antigene (DSG3) espresso sulla superficie dei linfociti B responsabili della patologia. I risultati ottenuti dai modelli murini sono stati talmente buoni che è stato avviato uno studio clinico di Fase I tuttora in corso.
L’eliminazione delle cellule B, responsabili della produzione di autoanticorpi contro alcune cellule dell’organismo, è stata presa in considerazione anche per la messa a punto di CAR-T contro il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e la miastenia grave. Quest’ultima è una patologia autoimmune di cui sono affetti pazienti come Richard Whitney, Dawn Warner, Cameron e Peyton Emens, le cui storie sono state raccolte nel tempo dalla Myasthenia Gravis Foundation of America e riportate da Fabio Ciceri insieme a Paola Arosio nel libro “Come batteremo il cancro”, dove si spiega che è stata sviluppata una terapia a base di cellule CAR-T ancora in fase di sperimentazione sui primi pazienti.
MALATTIE DEL METABOLISMO
Nel libro di Ciceri e Arosio, un capitolo importante è dedicato proprio al ruolo che le CAR-T possono svolgere al di fuori del contesto oncologico: con l’introduzione delle cellule T regolatorie (T reg) che rappresentano una popolazione di linfociti impegnata nella regolazione delle risposte immunitarie. Si erano già intraviste le potenzialità di queste cellule per il trattamento di pazienti affetti da sclerosi multipla ma Aghajanian, Rurik ed Epstein le citano nella loro review quali possibili destinatari di un processo di “potenziamento”. Infatti, le CAR Treg potrebbero rappresentare una valida strategia per sopprimere una risposta immunitaria esagerata responsabile della distruzione delle cellule beta nella patogenesi del diabete mellito di tipo 1.
FIBROSI E SENESCENZA CELLULARE
Altro campo di applicazione delle CAR-T è quello legato a processi di trasformazione delle cellule dell’organismo che possono essere associate a certe patologie cardiache, ossee o tumorali. Il processo noto come fibrosi consiste nell’attivazione e proliferazione dei fibroblasti, accompagnato dall’accumulo di matrice extracellulare in eccesso in risposta a lesioni, infezioni o altri processi patologici noti o sconosciuti. Quando tocca le cellule del cuore le conseguenze possono essere estremamente gravi. Prendendo di mira la proteina di attivazione dei fibroblasti (FAP, Fibroblast Activation Protein), le CAR-T potrebbero giocare un ruolo importante per ridurre la fibrosi cardiaca legata a patologie come l’infarto o l’ischemia.
Anche il processo di senescenza cellulare, descritto per la prima volta da Leonard Hayflick nel 1961, potrebbe essere al centro del mirino delle CAR-T dal momento che gli studi sui modelli animali stanno dimostrando che l’eliminazione delle cellule senescenti potrebbe comportare vantaggi nella gestione di patologie come la fibrosi, l’artrite, il diabete e l’aterosclerosi. L’elenco delle condizioni patologiche che potrebbero potenzialmente beneficiare dalla ricerca nel settore dell’immunoterapia e dallo sviluppo di nuove CAR-T è molto lungo e comprende anche infezioni virali o le miocarditi conseguenti all’infezione da COVID-19, ma serviranno tempo e studi approfonditi per ottenere risultati concreti ed esportabili in clinica.
NUOVE TECNOLOGIE
Nello sviluppo delle prossime CAR-T, la differenza sul piano funzionale e patologico tra una neoplasia e una malattia autoimmune potrebbe giocare a favore di queste condizioni non cancerose per cui è richiesta una minor quantità di cellule da trasfondere, riducendo i possibili eventi avversi come la sindrome da rilascio delle citochine. D’altro canto occorre considerare in primo luogo la sicurezza dei nuovi prodotti in studio, valutandone l’efficacia nel tempo e, come per i tumori solidi, puntare sulla messa a punto di tecniche che prevedano una produzione “off the shelf” a partire da cellule di donatori, in modo tale da ridurre i costi e favorire una più ampia base di accesso alla terapia. Oppure potrebbe essere interessante valutare una combinazione tra cellule CAR-T e vaccini mRNA che già alcuni laboratori stanno studiando proprio contro i tumori solidi.
La sfida che attende ricercatori e clinici è dunque quella di allargare il bacino di utenza delle nuove CAR-T, lanciandole all’attacco di una più ampia gamma di malattie. E in questo senso, la più importante conferma che emerge è quella relativa alle straordinarie capacità del nostro sistema immunitario che, messo nelle condizioni giuste, è la risorsa più promettente contro i “mali” dell’organismo.
