La nuova approvazione europea per la CAR-T contro il mieloma multiplo R/R si basa sui risultati di un trial di Fase III. La riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte è del 74%
A fine aprile, la Commissione europea ha approvato l’estensione delle indicazioni per ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel o nome commerciale Carvykti) - terapia a base di cellule CAR-T diretta contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) e commercializzata da Janssen-Cilag International, del gruppo Johnson & Johnson Innovative Medicine. La terapia è destinata ai pazienti adulti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario al trattamento standard, che abbiano ricevuto almeno una precedente terapia, siano refrattari a lenalidomide e nei quali si sia verificata una progressione della malattia durante l’ultima terapia. Con questa approvazione, cilta-cel diventa la prima terapia CAR-T diretta contro BCMA ad esser approvata in Europa per il trattamento di pazienti idonei già dalla prima ricaduta.
“Cilta-cel è una terapia altamente innovativa e personalizzata che continua a mostrare risultati positivi in pazienti che necessitano di nuove opzioni terapeutiche”, dichiara Edmond Chan, EMEA Therapeutic Area Lead Haematology, Johnson & Johnson Innovative Medicine. “Questa approvazione rappresenta un importante passo avanti per i pazienti con mieloma multiplo idonei a questo trattamento, che ora possono beneficiare di cilta-cel in una fase terapeutica più precoce, dove può essere ancora possibile trasformare i risultati e cambiare la traiettoria della malattia”. Infatti, il mieloma multiplo è un raro tumore del sangue, ad oggi incurabile, che nel nostro Paese conta ogni anno circa 6.000 nuove diagnosi. La maggior parte dei malati ha una recidiva dopo il primo trattamento: con il progredire della malattia, il susseguirsi delle recidive e dei trattamenti, il mieloma diventa sempre più difficile da trattare, con periodi di remissione via via più brevi e un aumento dei tassi di tossicità e comorbidità. A causa della frequenza e aggressività delle ricadute è necessario sviluppare nuove terapie in grado di colpire la malattia tramite diversi meccanismi d’azione e, soprattutto, in fasi più precoci del percorso terapeutico.
Due anni fa, cilta-cel ha ricevuto l’autorizzazione per l’immissione in commercio condizionata dalla Commissione europea per il trattamento di adulti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che avessero ricevuto almeno tre linee di trattamento precedenti - tra cui un agente immunomodulante, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38 - nei quali la malattia sia progredita durante l’ultimo trattamento. Poche settimane fa, il Comitato per i Medicinali Orfani dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha deliberato a favore del mantenimento della qualifica di farmaco orfano per questa forma di immunoterapia, che comporta la riprogrammazione delle cellule T prelevate dal paziente attraverso l’integrazione di un transgene codificante un recettore chimerico dell’antigene (CAR), il quale identifica ed elimina le cellule che esprimono l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), una proteina altamente presente sulle cellule del mieloma. Quest’ultimo è espresso anche sulle cellule B in fase maturativa avanzata e sulle plasmacellule: il recettore CAR di cilta-cel è costituito da una porzione extracellulare con due domini di riconoscimento anti-BCMA, progettati per conferire un’alta affinità e specificità contro il target BCMA presente sulle cellule tumorali. Cilta-cel esprime quindi proteine di fusione che presentano una regione in grado di riconoscere gli antigeni sulla superficie delle cellule tumorali e un dominio per l’attivazione delle cellule T e, legandosi alle cellule che esprimono il BCMA, promuove il reindirizzamento delle cellule T verso la plasmacellula tumorale, provocandone l’eliminazione attraverso il potenziamento della funzione di immuno-sorveglianza specifica per i tumori.
“I pazienti con mieloma multiplo refrattario alla lenalidomide tendono a manifestare una resistenza precoce ai trattamenti standard, portando ad un peggioramento esponenziale della loro malattia dopo ogni linea di terapia aggiuntiva”, commenta il Professor Jesús San Miguel, Director of Clinical & Translational Medicine, Universidad de Navarra. “Una singola infusione di cilta-cel ha dimostrato di riuscire a ridurre significativamente il rischio di progressione o di morte rispetto alle opzioni terapeutiche attualmente disponibili, già dopo la prima ricaduta”. Infatti, l’estensione delle indicazioni per questa terapia si basa sui risultati dello studio di Fase III CARTITUDE-4, pubblicati lo scorso anno su The New England Journal of Medicine. Lo studio ha valutato l’efficacia e la sicurezza di cilta-cel in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario alla lenalidomide (n=419), che avevano ricevuto almeno una linea di terapia precedente (range, 1-3), tra cui un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulante. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una sequenza di aferesi, terapia ponte (bridge therapy), linfodeplezione e cilta-cel (n=208) o lo standard di cura (SOC), che comprendeva daratumumab, pomalidomide e desametasone (DPd) o pomalidomide, bortezomib e desametasone (PVd) (n=211).
A un follow-up mediano di 15,9 mesi, una singola infusione di cilta-cel è stata associata a un rischio significativamente inferiore di progressione della malattia o di morte rispetto al SOC. La durata mediana della sopravvivenza libera da progressione (mPFS) non è stata raggiunta nel braccio cilta-cel ed è stata di 11 mesi in quello SOC: a 12 mesi, il tasso stimato di PFS è stato del 76% nel braccio cilta-cel e del 49% nel braccio SOC. I pazienti nel braccio cilta-cel hanno raggiunto un tasso di risposta globale (ORR) dell’85% e il 73% ha ottenuto una risposta completa (CR) o migliore. Tra i pazienti nel braccio SOC, l’ORR è stato del 67% e la risposta completa o migliore del 22%. Il tasso complessivo di negatività della malattia minima residua (MRD) è stato più alto nel braccio cilta-cel (61%) rispetto al braccio SOC (16%). Per quanto riguarda la sicurezza, è emerso che gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni in entrambi i gruppi sono stati di tipo ematologico, tra cui neutropenia, trombocitopenia e anemia. Gli effetti collaterali gravi sono stati segnalati in 92 pazienti (44%) nel braccio cilta-cel e in 81 pazienti (39%) nel braccio SOC. Le infezioni si sono verificate nel 62% e nel 71% dei pazienti nei bracci cilta-cel e SOC, rispettivamente. Complessivamente, 39 pazienti nel braccio cilta-cel e 46 pazienti nel braccio SOC sono deceduti: dieci pazienti trattati con cilta-cel e cinque trattati con il SOC sono deceduti a causa di AE associati al trattamento. La sindrome da rilascio di citochine (CRS) si è verificata nel 76% (un percento di grado 3 o 4) dei 176 pazienti che hanno ricevuto cilta-cel.
“In J&J siamo spinti dall’ambizione di far progredire la ricerca scientifica, con l’obiettivo di rispondere alle esigenze dei pazienti in ogni fase di questa malattia complessa”, conclude Jordan Schecter, Vice President, Disease Area Leader, Multiple Myeloma, Johnson & Johnson Innovative Medicine. “Cilta-cel è solo uno dei tasselli attraverso i quali stiamo cercando di ridefinire il panorama di trattamento del mieloma multiplo con lo scopo di ottenere remissioni durature per i pazienti. La nostra mission è rendere il cancro una condizione gestibile, persino curabile e l’approvazione di oggi rappresenta un importante passo avanti nel raggiungimento di questo obiettivo”. Oltre all’estensione di indicazione, la Commissione europea ha anche approvato la conversione dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) condizionata per cilta-cel in un’AIC standard, in quanto gli obblighi dell’approvazione condizionata sono stati soddisfatti.
