CART per il lupus e altre malattie autoimmuni? Intervista a Lorenzo Dagna

Uno studio effettuato su un modello animale ha dato risultati incoraggianti ma il salto dall’oncologia alle malattie croniche potrebbe non essere così semplice

Parafrasando Homer Simpson, in medicina il Lupus potrebbe essere la “causa di e la soluzione a” un gran numero di casi clinici, ma di fronte a una tale eterogeneità di manifestazioni cliniche e sintomatiche anche una terapia risolutiva non è facile da scovare. Per tale motivo merita attenta considerazione la pubblicazione, sulla rivista Science Translational Medicine , dei risultati di uno studio che dimostrebbero come le CAR-T  siano in grado di funzionare non solo nel trattamento delle neoplasie ma anche di certe malattie autoimmuni.

            Il primo motivo di interesse per questa ricerca è proprio la malattia. Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES), una patologia infiammatoria multisistemica che colpisce prevalentemente pazienti di sesso femminile in età giovanile ed è caratterizzata da un’autoimmunità diffusa, con consistente produzione di autoanticorpi diretti contro globuli rossi, bianchi e piastrine o contro componenti della cellula quali DNA e mitcondri.

“La grande quantità di anticorpi prodotta può contribuire al danneggiamento dell’organismo” – spiega il prof. Lorenzo Dagna, primario dell’Unità Operativa di Immunologia, Reumatologia, Allergologia e Malattie Rare dell’Ospedale San Raffaele di Milano – “Anticorpi riscontrati nel LES possono essere causa di trombosi o di distruzione di cellule del sangue. Va inoltre ricordato che il LES non ha un unico “bersaglio patologico”, come accade invece ad esempio nella tiroidite autoimmune, ma al contrario le manifestazioni di malattia possono estendersi virtualmente a qualsiasi organi quali il rene, il sistema nervoso centrale e il cuore”.

L’abbondante produzione di anticorpi è uno dei motivi per il quale, negli anni, i ricercatori hanno cercato di mettere a punto una strategia che conduca alla distruzione dei linfociti B quale potenziale terapia per il LES. Infatti, i linfociti B sono responsabili della produzione di autoanticorpi, e stimolano anche gli stessi linfociti T ad amplificare l’attacco all’organismo. Rituximab è un anticorpo monoclonale diretto contro l’antigene transmembrana CD20 e impiegato con successo nel trattamento di malattie autoimmuni quali l’artrite reumatoide e la sclerosi multipla ma il suo utilizzo contro il LES in studi clinici controllati non ha prodotto i risultati sperati. È possibile che la natura transitoria del trattamento, l’incapacità dell’anticorpo di annientare completamente le cellule B e la necessità di somministrazioni ripetute, possano aver contribuito almeno in parte al suo fallimento terapeutico nel trattamento del LES.

Per tutte queste ragioni, un gruppo di studiosi americani ha indirizzato la ricerca sulla totale elminazione dell’immunità di tipo B: essi hanno pensato di sfruttare l’azione delle CAR-T dal momento che i linfociti T, programmati per esprimere un recettore CARspecifico per il CD19, molecola presente sui linfociti B,  hanno mostrato notevole efficacia in un certo numero di tumori maligni delle cellule B. In sostanza, i linfociti T armati con il recettore CAR contro il CD19 potrebbero essere in grado di riconoscere tutte le cellule B, che in una patologia come il LES sono ‘impazzite’ e, in tal modo, distruggerle. Perciò i ricercatori hanno impiegato un modello animale di lupus, prediligendo giovani esemplari di topo di sesso femminile da cui hanno ricavato il materiale di partenza per la creazione delle cellule immunitarie T geneticamente ingegnerizzate. Successivamente, hanno infuso i linfociti CAR-T così prodotti in 41 topi affetti da LES e hanno analizzato il risultato. La prima osservazione è che gli anticorpi anti-DNA a doppia elica (anti-dsDNA), solitamente associati al LES, erano drasticamente diminuiti nei topi trattati rispetto ai topi di contollo. Inoltre, i ricercatori hanno osservato che in 26 topi le CAR-T avevano svolto correttamente il lavoro di eliminazione delle cellule B marcate con il CD19 a livello di milza, reni e pelle. In alcuni soggetti, infatti, la presenza di anticorpi anti-dsDNA a livello renale può legarsi a pericolose glomerulonefriti mentre a livello epidermico la malattia può manifestarsi con lesioni che nei casi più gravi possono essere sfiguranti, quasi simili al morso di un lupo (da qui il nome Lupus). Manifestazioni non riscontrate nei topi trattati i quali, addirittura, sono sopravvissuti per oltre un anno alla terapia.

Questi incoraggianti risultati lasciano pensare che le CAR-T possano essere impiegate anche nel trattamento delle malattie autoimmuni ma sono gli stessi ricercatori che, consci di alcune limitazioni dello studio, invitano alla cautela. Perché il trattamento non sembra aver funzionato in 15 topi e, soprattutto, perchè è necessario dare una spiegazione al persistente livello di immunoglobuline di classe M (IgM) in circolo negli animali trattati e caratterizzare l’effetto di una terapia come quella che sfrutta le CAR-T sul lungo periodo. “La schematizzazione del LES come una malattia da anticorpi è un pò troppo semplicistica” – prosegue Dagna – “Farmaci come il rituximab o l’approccio terapeutico permesso dalle CAR-T vanno a perturbare un sistema complesso fatto di interazioni tra cellule diverse all’interno del quale il ruolo dei linfociti B è solo uno dei tanti aspetti della malattia. Nel caso del LES, infatti, le differenti manifestazioni cliniche implicano una eterogeneità di fondo, che emerge a seconda anche di come ogni organismo manifesta e risponde alla malattia. Più verosimilmente quando parliamo di LES includiamo sotto lo stesso cappello una rosa di malattie con tante declinazioni. E questo è uno dei motivi per cui nei trial clinici che testano nuove molecole contro il LES la diversità nella risposta è così alta”.

“Il modello CAR-T è molto interessante perché permette di colpire in maniera precisa e selettiva alcune popolazioni cellulari” – conclude Dagna – “Ciò produce un danneggiamento dei linfociti B in una maniera più violenta di quanto possa fare un anticorpo monoclonale come rituximab. Ma comporta almeno dal punto di vista teorico il rischio di produrre nel paziente un deficit immunitario umorale che lo espone inevitabilmente  a maggior rischio di patologie infettive. Inoltre, per quanto verosimile possa essere il modello di malattia impiegato, non è detto che includa tutte le manfiestazioni della malattia lupica, caratterizzata da oscillazioni, remissioni e peggioramenti. Infine, non bisogna scordare che il profilo di sicurezza di farmaci come le CAR-T non è mai stato studiato sul lungo termine perché gli obiettivi terapeutici del settore dell’oncologia e di quello delle malattie croniche infiammatorie sono necessarimente diversi. Quello compiuto, tuttavia, è un passo avanti importante che dovrà trovare le opportune conferme sull’uomo prima di poter dire che le CAR-T siano davvero un approccio efficace per questo genere di patologia”.

I dati portati dai ricercatori americani lasciano sperare che questa via sia percorribile e il razionale dello studio è affascinante ma è necessario essere cauti prima di dire che la filosofia delle CAR-T possa rappresentare ‘la soluzione’ per patologie autoimmuni che tanto gradirebbe il celebre Dr. House della televisione. E non solo lui.

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