All’Università della California puntano all’ingegnerizzazione di cellule NKT per poter, in un futuro, trattare più pazienti e diversi tipi di tumore. Lo studio è stato pubblicato su Cell Reports Medicine
L’acronimo CAR-T è ormai divenuto una sorta di marchio di fabbrica delle terapie avanzate basate sulla modifica e sul potenziamento dei linfociti T che, in questo modo, riescono a riconoscere e aggredire le cellule tumorali. Ma il sistema immunitario è formato da una variegata compagine di popolazioni cellulari, ognuna dotata di caratteristiche proprie e di un ruolo definito. Pertanto, negli istituti di ricerca di tutto il mondo gli scienziati sono al lavoro per identificare le cellule con il profilo più adatto non solo per combattere il cancro ma anche per raggiungere il più alto numero possibile di pazienti. Infatti, uno dei limiti delle terapie a base di cellule CAR-T oggi autorizzate è che sono prodotte a partire dalle cellule del paziente a cui sono destinate: sono terapie altamente personalizzate e quindi per pochi pazienti.
CELLULE NKT
Perché questa tecnica entri prepotentemente nei protocolli di cura, servono prodotti nuovi, adatti a un gran numero di persone, efficaci e meno costosi. Con uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Cell Reports Medicine, un gruppo di studiosi dell’Università della California (UCLA) ha tagliato un importante traguardo sulla strada di un’immunoterapia “pronta all’uso”, chiamata in gergo tecnico “off the shelf”. Essi si sono concentrati su una popolazione di cellule nota come ‘invariant Natural Killer T’ (iNKT), o meglio cellule NKT; con questo acronimo si definisce uno speciale tipo di cellule T che si sviluppa nel timo e che, analogamente alle CIK si colloca all’intersezione tra i linfociti T e le cellule NK. Ma, a differenza di queste ultime, le cellule iNKT posseggono un TCR (il recettore tipico delle cellule T) invariante in grado di reagire con l’antigene CD1d (simile al complesso maggiore di istocompatibilità di tipo 1) favorendo così la produzione di citochine con cui esse, in maniera simile alle cellule NK, riescono a distruggere le cellule infette.
Le cellule iNKT sono altamente specifiche nell’eliminare le cellule danneggiate e sono in grado di infiltrare i tumori solidi superando la barriera del microambiente tumorale. Inoltre, per la loro peculiarità di non comportare il rischio di malattia da trapianto contro l’ospite - che costituisce il principale ostacolo allo sviluppo di una terapia allogenica destinata a molti pazienti e non unicamente a quelli da cui sono state prelevate le cellule - le cellule iNKT hanno catalizzato l’attenzione dei ricercatori.
Purtroppo la quantità di cellule iNKT circolanti nel nostro organismo è molto ridotta (si va dallo 0,001 all’1%), perciò sotto la guida di Lili Yang, professoressa di Microbiologia, Immunologia e Genetica Molecolare presso l’Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research dell’UCLA, un team di scienziati ha brevettato un modo per generare una gran quantità di queste cellule da infondere nei pazienti. Nello studio da essi pubblicato è descritto il protocollo per produrre su larga scala cellule iNKT sicure ed efficaci da impiegare contro diversi tipi di tumore. Infatti, dopo aver prelevato le cellule staminali dal sangue periferico e dal cordone ombelicale dei donatori, i ricercatori sono stati capaci di indurle a differenziarsi in cellule iNKT, producendone una grande quantità con una forte riduzione dei costi - proprio come avviene con le cellule CIK.
LO STUDIO PRECLINICO
Tra i primi requisiti di una immunoterapia oncologica “pronta all’uso” figurano la facilità di produzione e i minori costi del processo nel suo insieme. Le cellule iNKT sembravano soddisfare entrambi pertanto i ricercatori sono passati alla fase più importante, quella di verifica dell’efficacia e della sicurezza della strategia terapeutica in studi preclinici. Le loro cellule iNKT - dette HSC-iNKT perché derivate dalle cellule staminali ematopoietiche - sono state poste a confronto con le cellule NK, con le quali condividono il profilo di espressione di alcuni antigeni, e si sono rivelate altamente efficienti nell’uccidere le cellule di cinque tipi di tumore: leucemia, melanoma, mieloma multiplo, cancro dei polmoni e della prostata. Inoltre, tale capacità di annientamento si è mantenuta anche dopo i processi di congelamento e scongelamento, fondamentali per una terapia standard che preveda una distribuzione diffusa.
Infine, le cellule HSC-iNKT sono state ingegnerizzate con un recettore CAR - esattamente come è stato fatto anche per le CAR-CIK - diretto contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) espresso dalle cellule del mieloma multiplo così da consentire loro di aggredire questo tipo di tumore dell’uomo in un modello murino. Insieme all’ottimo profilo di sicurezza - le cellule HSC-iNKT sono dotate di un “interruttore” che ne spegne l’effetto in caso di insorgenza di complicanze legate alla somministrazione della terapia - i risultati di efficacia si sono rivelati fortemente incoraggianti spingendo il gruppo di ricerca a concentrarsi sul processo produttivo al fine di ottimizzare lo sviluppo commerciale.
Al momento, questi risultati sono stato ottenuti in fase preclinica quindi molto rimane ancora da fare per portare le cellule HSC-iNKT al letto del paziente, ma lo studio pubblicato dai ricercatori dell’UCLA lascia immaginare che un’immunoterapia “pronta all’uso” non sia più solo un progetto, ma possa diventare una prospettiva sempre più concreta.
