Editing genomico

Editing genomico: che cos'è e a cosa serve? Sarà la terapia del futuro?

L’editing genomico è una tecnologia altamente innovativa che funziona come un “correttore di bozze” del DNA: interviene in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici all’interno dell’intero genoma. Molti considerano l’editing genomico come la terapia genica del futuro, visto che permetterebbe di correggere un gene difettoso direttamente là dove si trova senza doverne fornire una copia sana dall’esterno.

Una tecnica da Nobel: CRISPR

La vera rivoluzione in questo campo è arrivata nel 2012 con la scoperta del sistema Crispr-Cas9, che ha messo in secondo piano i sistemi di editing denominati nucleasi a dita zinco (zinc-finger nucleases), meganucleasi e TALEN che erano stati utilizzati fino ad allora dai ricercatori di tutto il mondo. CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, espressione traducibile in italiano con brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari) ha dimostrato, fin da subito, una potenzialità e una versatilità fino a poco prima inimmaginabili: qualunque tipo di cellula vegetale, animale, inclusa quella umana, può essere modificata geneticamente e la correzione può avvenire anche per un singolo errore, e ovunque nel genoma. Inoltre, questa tecnica è facile da utilizzare, veloce ed economica, tutti fattori che contribuiscono ad ampliarne le potenzialità in ambito terapeutico. Una rivoluzione che ha premiato le sue scopritrici e autrici dell'ormai famoso studio pubblicato su Science nel 2012 - Emmanuelle Charpentier, Direttrice del Max Planck Unit for the Science of Pathogens a Berlino, e Jennifer A. Doudna, Professoressa all’University of California (Berkeley) - a vincere il Premio Nobel per la Chimica 2020 per lo “sviluppo di un metodo di editing genomico” basato su CRISPR.

CRISPR è l’acronimo di “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”, ovvero sequenze geniche che si ripetono a intervalli regolari. A CRISPR sono associati i geni Cas ("CRISPR associated", da cui deriva "Crispr-Cas9") che codificano enzimi capaci di tagliare il DNA. Il DNA non viene tagliato in modo casuale, ma in un punto preciso grazie alla presenza di un RNA guida.

Questo sistema è stato originariamente scoperto nei batteri, nei quali agisce come arma di difesa contro i virus - un po' come il sistema immunitario umano - e funziona in maniera molto semplice ma con grande efficienza. Il sistema CRISPR si basa sulla combinazione di due elementi: un enzima Cas e un RNA guida che si appaia al DNA del virus per indicare a Cas il punto in cui tagliare. Come nel caso della terapia genica, anche la strategia di editing basata su CRISPR può essere somministrata in vivo (direttamente nell'organismo) o ex vivo (all'esterno, su cellule vive prelevate dell'organismo).

Ad oggi la ricerca nell’ambito dell’editing genomico spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare (come la distrofia muscolare di Duchenne, la beta-talassemia e la fibrosi cistica), ai tumori, passando per le malattie neurologiche (Alzheimer e Parkinson), fino alle malattie infettive (HIV). L’utilizzo di CRISPR è inoltre in studio nel campo degli xenotrapianti, in particolare degli organi suini, per la terapia di malattie umane.

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Diabete

Una terapia a base di cellule staminali modificate grazie all’editing genomico. È la prima volta che CRISPR si avvicina alla clinica per trattare il diabete di tipo 1

A inizio 2022 è partito uno studio clinico di Fase I progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e i meccanismi di evasione immunitaria di VCTX210, terapia allogenica in cui le cellule staminali vengono modificata geneticamente grazie a CRISPR. L’obiettivo è trattare il diabete di tipo 1: si tratta della prima terapia basata sull’editing genomico per questa malattia cronica, caratterizzata dalla presenza di livelli elevati di glucosio nel sangue. Tra le varie strategie terapeutiche in studio per questa patologia compaiono infatti anche le terapie avanzate, in particolare la terapia cellulare a base di cellule staminali.

DNA

Utilizzare una versione modulabile di Crispr-Cas9 per eliminare la mutazione che provoca la malattia. La strategia è stata testata in laboratorio e ha mostrato buoni risultati

Tra le malattie neuromuscolari sono incluse la distrofia muscolare di Duchenne e la distrofia muscolare dei cingoli, contro le quali la terapia genica ha prodotto risultati estremamente incoraggianti. Nello stesso insieme di patologie rientra anche la distrofia miotonica, una rara miopatia ereditaria a lenta progressione che interessa prevalentemente la muscolatura del capo e del collo. Nel tentativo di trovare una cura per questa malattia, un gruppo di ricercatori italiani ha elaborato una raffinata strategia di editing del genoma in grado di intervenire in modo diretto proprio sul difetto genetico alla base della distrofia miotonica. I risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Molecular Therapy Nucleic Acids.

DNA e occhio

Come testimoniato da due pazienti, i primi risultati dello studio clinico basato sull’editing genomico ideato per combattere questa malattia genetica della vista sono molto incoraggianti

Dopo più di due anni dal lancio dello studio clinico di Fase I/II Brilliance (ancora in corso) per il trattamento dell’amaurosi congenita di Leber-10 (LCA10), EDIT-101 ha mostrato risultati positivi, dimostrando di avere un buon profilo di sicurezza. Si tratta di una terapia sperimentale basata su Crispr-Cas9, sviluppata dall’azienda Editas Medicine e in fase di sperimentazione clinica per il trattamento della cecità dovuta all'amaurosi congenita di Leber di tipo 10, un disturbo degenerativo della retina legato al gene CEP290. La testimonianza di due pazienti che hanno partecipato al trial, e che hanno avuto un netto miglioramento della vista, lascia ben sperare per lo sviluppo clinico di questa terapia avanzata.

trottola

Secondo indiscrezioni sarebbero in salute. Ma non abbiamo informazioni sufficienti, né tecnologie abbastanza sofisticate, per valutare come l’editing condizionerà le loro vite 

Destreggiandosi fra i no-comment e le dichiarazioni rilasciate a patto di mantenere l’anonimato, Nature Biotechnology ha fatto il punto sul caso delle due gemelline nate in Cina nell’autunno del 2018 e sul terzo bebè CRISPR venuto alla luce pochi mesi dopo nell’ambito dello stesso progetto. Il nome di fantasia assegnato a quest’ultimo implica che sia un’altra femmina: Amy. Le prime due possiamo continuare a chiamarle Lulu e Nana, gli pseudonimi scelti tre anni fa dal biofisico dell’università di Shenzhen He Jiankui per annunciarne la nascita su YouTube. La rivelazione arrivò dopo uno scoop giornalistico e venne confermata dallo scienziato stesso al Summit internazionale sull’editing del genoma umano che si teneva a Hong Kong.

CRISPR

Lo strumento biotech inventato dal gruppo di David Liu viene messo alla prova per la prima volta su pazienti con anemia falciforme, malattia con cui si cimenta anche l’editing più classico 

Storicamente l’anemia falciforme è stata una patologia trascurata. Nell’era delle terapie avanzate, però, è diventata un centro di attrazione per gli approcci più innovativi. Perché ha una genetica semplice e, per essere una malattia rara, colpisce un gran numero di persone: oltre duecentomila in tutto il mondo. Ci stanno lavorando molte società biotech e qualche centro pubblico, ciascuno con i propri studi clinici: Bluebird Bio, Aruvant Sciences, CRISPR Therapeutics, Editas Medicine, Intellia Therapeutics, Sangamo Therapeutics, California Institute for Regenerative Medicine, Boston Children’s Hospital, Graphite Bio, University of California, e ora anche Beam Therapeutics con i suoi correttori di basi.

Fyodor Urnov

A cosa serve saper editare qualsiasi mutazione, se il via libera richiede ogni volta anni di attesa e milioni di dollari? La scomoda verità di Fyodor Urnov al World CRISPR Day

Il genetista di Berkeley è stato un pioniere dell’era avanti CRISPR ed è tuttora una delle voci più influenti del dopo CRISPR. È stato lui a inventare, insieme a due colleghi, l’espressione “editing genetico”, portandola sulla copertina di Nature nel 2005. La sua ultima lezione alla conferenza internazionale su CRISPR del 20 ottobre 2021 ha avuto l’effetto di una scossa. Urnov infatti ha dedicato solo pochi minuti a celebrare i successi ottenuti fin qui. Si è soffermato, invece, sui casi di due pazienti, portatori di mutazioni rarissime, che in teoria avrebbero potuto beneficiare dell’editing ma non hanno avuto questa chance. Perché nella pratica non esistono le condizioni per editare tutti i malati editabili. 

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