Editing genomico: che cos'è e a cosa serve? Sarà la terapia del futuro?

L’editing genomico è una tecnologia altamente innovativa che funziona come un “correttore di bozze” del DNA: interviene in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici all’interno dell’intero genoma. Molti considerano l’editing genomico come la terapia genica del futuro, visto che permetterebbe di correggere un gene difettoso direttamente là dove si trova senza doverne fornire una copia sana dall’esterno.

Una tecnica da Nobel: CRISPR

La vera rivoluzione in questo campo è arrivata nel 2012 con la scoperta del sistema Crispr-Cas9, che ha messo in secondo piano i sistemi di editing denominati nucleasi a dita zinco (zinc-finger nucleases), meganucleasi e TALEN che erano stati utilizzati fino ad allora dai ricercatori di tutto il mondo. CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, espressione traducibile in italiano con brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari) ha dimostrato, fin da subito, una potenzialità e una versatilità fino a poco prima inimmaginabili: qualunque tipo di cellula vegetale, animale, inclusa quella umana, può essere modificata geneticamente e la correzione può avvenire anche per un singolo errore, e ovunque nel genoma. Inoltre, questa tecnica è facile da utilizzare, veloce ed economica, tutti fattori che contribuiscono ad ampliarne le potenzialità in ambito terapeutico. Una rivoluzione che ha premiato le sue scopritrici e autrici dell'ormai famoso studio pubblicato su Science nel 2012Emmanuelle Charpentier, Direttrice del Max Planck Unit for the Science of Pathogens a Berlino, e Jennifer A. Doudna, Professoressa all’University of California (Berkeley) - a vincere il Premio Nobel per la Chimica 2020 per lo “sviluppo di un metodo di editing genomico” basato su CRISPR.

CRISPR è l’acronimo di “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”, ovvero sequenze geniche che si ripetono a intervalli regolari. A CRISPR sono associati i geni Cas ("CRISPR associated", da cui deriva "Crispr-Cas9") che codificano enzimi capaci di tagliare il DNA. Il DNA non viene tagliato in modo casuale, ma in un punto preciso grazie alla presenza di un RNA guida.

Questo sistema è stato originariamente scoperto nei batteri, nei quali agisce come arma di difesa contro i virus - un po' come il sistema immunitario umano - e funziona in maniera molto semplice ma con grande efficienza. Il sistema CRISPR si basa sulla combinazione di due elementi: un enzima Cas e un RNA guida che si appaia al DNA del virus per indicare a Cas il punto in cui tagliare. Come nel caso della terapia genica, anche la strategia di editing basata su CRISPR può essere somministrata in vivo (direttamente nell'organismo) o ex vivo (all'esterno, su cellule vive prelevate dell'organismo).

Ad oggi la ricerca nell’ambito dell’editing genomico spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare (come la distrofia muscolare di Duchenne, la beta-talassemia e la fibrosi cistica), ai tumori, passando per le malattie neurologiche (Alzheimer e Parkinson), fino alle malattie infettive (HIV). L’utilizzo di CRISPR è inoltre in studio nel campo degli xenotrapianti, in particolare degli organi suini, per la terapia di malattie umane.

Raffaella Di Micco

Dott.ssa Raffaella Di Micco: “Il nostro approccio agisce direttamente sul tumore dal momento che abbiamo cercato di renderlo di nuovo visibile al sistema immunitario”

L’origine della parola “neoplasia” (dal greco neos-, nuovo, e -plasis, formazione) si rifà al modo in cui un organismo cresce, aumentando il numero delle sue cellule; quando tale crescita prende un ritmo troppo sostenuto, diventando di fatto incontrollata, si parla di neoplasia, cioè di una nuova forma di crescita, non fisiologica. Come nel caso della leucemia mieloide acuta (LMA), un tumore che è facilmente in grado di sviluppare resistenza alle terapie, inclusa la capacità di sfuggire alle difese del sistema immunitario dopo trapianto di midollo osseo. Fortunatamente, i ricercatori dell’Ospedale San Raffaele di Milano hanno identificato un modo per restituire il vantaggio alle cellule immunitarie. La loro ricerca è descritta nell’articolo recentemente pubblicato su Cancer Discovery, la prestigiosa rivista dell’American Association for Cancer Research.

Mitocondrio

Una recente ricerca dell’Università di Cambridge mostra come sia possibile ‘correggere’ in vivo gli errori del DNA mitocondriale grazie ad un sistema di base editing 

Nonostante il DNA mitocondriale (mtDNA) costituisca solo lo 0,1% del genoma umano complessivo, le patologia causate da mutazioni in queste sequenze sono tra le malattie ereditarie più comuni e sono spesso associati a disabilità grave e rischi per la vita. Fino a pochi anni fa, malgrado i passi da gigante resi possibili dal sistema di editing genomico CRISPR, la manipolazione del mtDNA rimaneva ancora un miraggio. Un recente studio dell’Università di Cambridge, pubblicato su Nature Communications, dimostra che oggi non solo è possibile modificare con successo il DNA mitocondriale difettoso, ma che questa tecnica - denominata DddA-derived cytosine base editor (DdCBE) - è utilizzabile in vivo. La ricerca preclinica, condotta su modelli animali murini, fornisce informazioni cruciali sulle potenziale di questa strategia terapeutica. 

The He Lab

Il cinese He Jiankui ha finito di scontare la sua pena ma non sappiamo se qualche laboratorio è pronto ad accoglierlo, né se la sua storia continuerà a scoraggiare gli emuli

Lo scoop è stato messo a segno ancora una volta da Antonio Regalado. Il giornalista della MIT Technology Review è stato il primo a dare la notizia della liberazione di He Jiankui, noto anche con la sigla JK. Contattato al telefono, lo scienziato si è limitato a rispondere “non è il caso di parlare adesso” e ha riagganciato. Ma i media difficilmente si accontenteranno di questo no-comment e la comunità scientifica segue gli sviluppi con apprensione. Nel novembre del 2018 era stato sempre Regalado a sganciare la breaking news, alla vigilia del secondo Summit Internazionale sull’Editing del Genoma Umano, con un pezzo intitolato “Scienziati cinesi stanno creando bambini CRISPR”.

CRISPR

I dati dello studio clinico di Fase I confermano una riduzione fino al 93% di transtiretina a 28 giorni dall’infusione della terapia in vivo NTLA-2001. E l’effetto si mantiene stabile per almeno un anno

A circa un anno di distanza dalla prima applicazione in vivo di un trattamento basato su CRISPR - la celebre tecnica di modifica del DNA valsa il Premio Nobel a Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna - i numeri danno ragione agli scienziati di Intellia Therapeutics e Regeneron Pharmaceuticals che hanno fortemente creduto nello sviluppo di questa terapia contro l’amiloidosi da accumulo di transtiretina (amiloidosi ATTR). Infatti, nel giugno 2021 dalle pagine della prestigiosa rivista scientifica The New England Journal of Medicine giunse la notizia che CRISPR era stata infusa per la prima volta in vivo in 6 pazienti e oggi i primi dati raccolti e diffusi mostrano che la terapia sta funzionando molto bene e che l’effetto si mantiene nel tempo.

Emmanuelle Charpentier & Jennifer Doudna

Il filone di ricerca aperto dalle due vincitrici del Nobel è popolato da scienziate brillanti che stanno contribuendo a realizzare le promesse dell’editing genomico

In genetica si parla di effetto del fondatore quando una popolazione presenta caratteristiche particolari che erano casualmente presenti in chi l'ha fondata. Qualcosa di simile può essere accaduto anche alla scienza di CRISPR, un campo di ricerca che continua ad attrarre grandi talenti femminili. Alla vigilia dell'8 marzo proponiamo una carrellata con alcune delle pioniere. I loro contributi vanno dall’invenzione di CRISPR 2.0 allo sviluppo di test diagnostici innovativi, dall’impegno per la terapia genica di prossima generazione al miglioramento delle specie su cui si basa l’alimentazione globale. Tante le statunitensi, ma si fanno notare anche Italia, Iran, Cina (e molte altre ricercatrici avrebbero meritato una menzione).

Coronavirus

Un lavoro pubblicato su Nature Medicine conferma la previsione fatta da Nature: la diagnostica basata sulle forbici genetiche CRISPR è una delle tecnologie emergenti del 2022

La biologa computazionale del Broad Institute Pardis Sabeti si era già fatta notare durante l’emergenza ebola, al punto da entrare nella classifica delle persone più influenti di Time nel 2015. Questa scienziata di origine iraniana, specializzata nello studio della diversità e dell’evoluzione microbica, non poteva mancare l’appuntamento con il COVID-19. Il suo ultimo contributo, firmato insieme al genetista di Princeton Cameron Myhrvold, rappresenta un importante passo in avanti verso una nuova generazione di test diagnostici che ambiscono a essere più informativi della PCR e meno impegnativi del sequenziamento virale, grazie all’applicazione congiunta della microfluidica e della tecnica CRISPR. 

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