Editing genomico

Editing genomico: che cos'è e a cosa serve? Sarà la terapia del futuro?

L’editing genomico è una tecnologia altamente innovativa che funziona come un “correttore di bozze” del DNA: interviene in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici all’interno dell’intero genoma. Molti considerano l’editing genomico come la terapia genica del futuro, visto che permetterebbe di correggere un gene difettoso direttamente là dove si trova senza doverne fornire una copia sana dall’esterno.

Una tecnica da Nobel: CRISPR

La vera rivoluzione in questo campo è arrivata nel 2012 con la scoperta del sistema Crispr-Cas9, che ha messo in secondo piano i sistemi di editing denominati nucleasi a dita zinco (zinc-finger nucleases), meganucleasi e TALEN che erano stati utilizzati fino ad allora dai ricercatori di tutto il mondo. CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, espressione traducibile in italiano con brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari) ha dimostrato, fin da subito, una potenzialità e una versatilità fino a poco prima inimmaginabili: qualunque tipo di cellula vegetale, animale, inclusa quella umana, può essere modificata geneticamente e la correzione può avvenire anche per un singolo errore, e ovunque nel genoma. Inoltre, questa tecnica è facile da utilizzare, veloce ed economica, tutti fattori che contribuiscono ad ampliarne le potenzialità in ambito terapeutico. Una rivoluzione che ha premiato le sue scopritrici e autrici dell'ormai famoso studio pubblicato su Science nel 2012 - Emmanuelle Charpentier, Direttrice del Max Planck Unit for the Science of Pathogens a Berlino, e Jennifer A. Doudna, Professoressa all’University of California (Berkeley) - a vincere il Premio Nobel per la Chimica 2020 per lo “sviluppo di un metodo di editing genomico” basato su CRISPR.

CRISPR è l’acronimo di “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”, ovvero sequenze geniche che si ripetono a intervalli regolari. A CRISPR sono associati i geni Cas ("CRISPR associated", da cui deriva "Crispr-Cas9") che codificano enzimi capaci di tagliare il DNA. Il DNA non viene tagliato in modo casuale, ma in un punto preciso grazie alla presenza di un RNA guida.

Questo sistema è stato originariamente scoperto nei batteri, nei quali agisce come arma di difesa contro i virus - un po' come il sistema immunitario umano - e funziona in maniera molto semplice ma con grande efficienza. Il sistema CRISPR si basa sulla combinazione di due elementi: un enzima Cas e un RNA guida che si appaia al DNA del virus per indicare a Cas il punto in cui tagliare. Come nel caso della terapia genica, anche la strategia di editing basata su CRISPR può essere somministrata in vivo (direttamente nell'organismo) o ex vivo (all'esterno, su cellule vive prelevate dell'organismo).

Ad oggi la ricerca nell’ambito dell’editing genomico spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare (come la distrofia muscolare di Duchenne, la beta-talassemia e la fibrosi cistica), ai tumori, passando per le malattie neurologiche (Alzheimer e Parkinson), fino alle malattie infettive (HIV). L’utilizzo di CRISPR è inoltre in studio nel campo degli xenotrapianti, in particolare degli organi suini, per la terapia di malattie umane.

TEST OPEN DIV

CRISPR

Grazie a strumenti di editing del genoma come Crispr-Cas9 gli scienziati sono in grado di progettare versioni di cellule CAR-T sempre più performanti da rivolgere contro i tumori solidi

Le terapie a base di cellule CAR-T sono piombate come un’onda di portata eccezionale sul settore dell’oncologia, dimostrando di poter contrastare patologie onco-ematologiche recidivanti o resistenti ai trattamenti, quali la leucemia linfoblastica e il linfoma diffuso a grandi cellule B. Un’ondata dal grande impatto, tanto da ottenere una rapida approvazione a livello globale e un pronto inserimento nell’elenco dei farmaci erogati in regime di rimborsabilità dal Servizio Sanitario di alcuni paesi d’Europa, tra cui l’Italia. Tuttavia, un’ondata che perde vigore contro il muro dei tumori solidi che sollevano una barriera fatta di criticità in grado di limitare l’efficacia dei linfociti T “potenziati”.

Sangue

Durante il meeting annuale della European Hematology Association sono stati presentato nuovi dati sulla terapia sperimentale basata sull’editing genomico in 22 pazienti con beta-talassemia e anemia falciforme

Il congresso 2021 della European Hematology Association (EHA), svoltosi dal 9 al 17 giugno, è stata l’occasione per annunciare i dati della terapia sperimentale basata su Crispr-Cas9 CTX001, sviluppata da Vertex e CRISPR Therapeutics e testata su 22 pazienti. Dopo un follow-up di almeno 3 mesi è stata osservata una buona risposta al trattamento, coerente con le aspettative. CTX001 è in fase di studio in due studi clinici di Fase I/II, tuttora in corso, come potenziale terapia una tantum per i pazienti affetti da beta talassemia trasfusione-dipendente (TDT) e anemia falciforme grave (SCD). In totale, fino ad oggi, più di 40 pazienti sono stati sottoposti al trattamento in entrambi gli studi.

DNA

In uno studio, pubblicato su Science Advances, i ricercatori hanno puntato alle nucleasi coniugate a fattori di trascrizione per ridurre i livelli di tau, proteina implicata nello sviluppo della malattia

Diffuso quel tanto che basta per essere considerato una vera e propria ‘epidemia silente’, l’Alzheimer è sicuramente una delle malattie neurodegenerative più studiate. Ad oggi non esiste ancora una cura, ma negli anni sono state proposte diverse strategie di intervento per cercare di influenzarne il decorso clinico. Una ventata di speranza arriva da un recente studio, pubblicato su Science Advances. Il gruppo di ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH), del Centro tedesco per le malattie neurodegenerative (DZNE) e dell’azienda Sangamo Therapeutics, è riuscito, grazie ad un sistema di editing genomico basato sulle nucleasi “a dita di zinco” (ZFN, Zinc Finger Nucleases), a ridurre notevolmente i livelli di tau, proteina che ha un ruolo chiave nello sviluppo dell’Alzheimer. 

Immagini al microscopio dei vari tipi di tessuti grassi sviluppati nei topi dopo il trapianto - Crediti: Joslin Diabetes Center

Uno studio preclinico ha dimostrato che è possibile modificare geneticamente le cellule di grasso per aumentare il consumo di energia, e abbassare i livelli di glucosio e di lipidi nel sangue

Già sui banchi di scuola ci insegnano che il nostro organismo è composto da due tipi di tessuto adiposo (grasso): quello bianco e quello bruno. Il primo ha la funzione di immagazzinare le riserve adipose, mentre quello bruno (abbondante nei mammiferi che vanno in letargo) è dedicato al consumo di energia, un ottimo alleato per combattere l’obesità. Un gruppo di ricercatori ha quindi puntato l’attenzione sul sistema di editing genomico CRISPR per “imbrunire” il tessuto adiposo bianco. In studi preclinici, le cellule modificate geneticamente sono state trapiantate in topi modello, i quali hanno mostrato una minore tendenza ad ingrassare e una maggiore sensibilità all’insulina e capacità di eliminare il glucosio dal sangue. Lo studio è stato pubblicato su Science Translational Medicine.

CRISPR

Si chiama CRISPRoff e permette di spegnere i geni in maniera reversibile: il nuovo profilo di espressione genica permane per oltre 450 divisioni cellulari, senza modificare il DNA

La tecnica Crispr-Cas9 consente di modificare la sequenza di un gene e, in questi ultimi anni, i ricercatori stanno ideando sistemi sempre più precisi e regolabili. Ad esempio, esistono versioni di CRISPR che accendono e spengono i geni per mezzo di modificazioni epigenetiche, più sicure e reversibili. Gli interruttori epigenetici, infatti, cambiano la chiave di lettura dei geni ma lasciano immutata la loro sequenza. Un sistema di questo tipo è stato messo a punto da un team statunitense di ricercatori. Funziona proprio come un interruttore, in due versioni: CRISPRoff spegne i geni, CRISPRon li riaccende. Ma al contrario dei sistemi precedenti, CRISPRoff crea anche una memoria epigenetica ereditabile, che viene tramandata alle cellule figlie. Lo studio è stato pubblicato ad aprile sulla rivista Cell.

Giornata Internazionale della Talassemia

In occasione della Giornata Internazionale della Talassemia, parliamo con la professoressa Anna Cereseto, del CIBIO di Trento, della spinta alla ricerca biomedica innescata da CRISPR

Il 7% della popolazione mondiale è portatrice di una forma anomala del gene dell’emoglobina e solo meno del 20% delle persone affette riceve trasfusioni e terapia in modo appropriato. “Affrontare le disuguaglianze di salute nella comunità globale dei talassemici”: questo il tema della Giornata Internazionale della Talassemia che si è svolta l’8 maggio. Tra le possibili soluzioni in fase di studio per la gestione delle malattie ematologiche ci sono anche le terapie avanzate, in primis terapia genica ed editing genomico. “L’avvento di CRISPR ha travolto le scienze della vita e, dove prima c’era solo un DNA da modificare, ora ci sono diverse possibilità: c’è stata un’accelerazione nello sviluppo di strategie terapeutiche che fino a qualche anno fa sarebbe stata impensabile”, commenta Anna Cereseto, Direttore del Laboratorio di virologia molecolare del CIBIO – Università di Trento.

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