Lo studio Brilliance, di Fase I/II, è il primo trial clinico in cui CRISPR sarà testata in vivo. La somministrazione del farmaco al primo paziente è attesa entro la fine del 2019
“È una fortuna essere ciechi perché i ciechi non vedono le cose come sono ma come immaginano che siano”. Cosi parlava il capitano Consolo, interpretato da Vittorio Gassman, in Profumo di Donna. Tutti quelli che, aprendo gli occhi la mattina, vedono il mondo trovano la poesia in queste parole ma i pazienti affetti da amaurosi congenita di Leber vorrebbero solo tornare a vedere. O meglio, cominciare a vedere il mondo. Perché questa patologia ereditaria della retina che porta alla cecità si manifesta sin dalla nascita. Fino ad ora il trattamento della malattia è sempre solo stato sintomatico o di supporto ma qualche mese fa era stata divulgata la notizia che Allergan plc ed Editas Medicine avevano stretto un’alleanza strategica per sviluppare una terapia sperimentale per contrastare l’amaurosi congenita di Leber di tipo 10.
EDIT-101 (AGN-151587) è un farmaco basato su CRISPR che può essere somministrato attraverso un’iniezione subretinica e agisce direttamente sui fotorecettori, le cellule colpite dalla patologia. Infatti, l’amaurosi congenita di Leber è caratterizzata dall’assenza di coni e bastoncelli tanto che i bambini che ne sono affetti risultano già alla nascita poco - o per nulla - rispondenti agli stimoli visivi. Oltre all’alterazione della risposta alla luce nei piccoli pazienti è frequente quello che viene definito segno oculo-digitale che consiste nella tendenza a sfregare gli occhi per stimolare la produzione di luce da parte della retina. Tramite l’elettroretinogramma, che evidenza la riduzione - o l’assenza - dell’attività elettrica, è possibile ottenere la conferma della diagnosi ma non esiste ancora una terapia che possa curare la malattia. L’amaurosi congenita di Leber è una patologia ereditaria determinata da mutazioni in diversi geni: in particolare, la forma 10, contro la quale è stato sviluppato EDIT-101, è causata da mutazioni del gene CEP290.
Lo studio clinico Brilliance è trial di Fase I/II, condotto in aperto (senza placebo), che ha lo scopo di valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di EDIT-101 in circa 18 pazienti affetti da amaurosi congenita di Leber di tipo 10. Brilliance ha un’architettura strutturata in maniera tale da includere cinque coorti di pazienti (pediatrici e adulti) a cui verranno somministrate dosi diverse del farmaco (bassa, media e alta dose negli adulti; media e alta dose nei bambini) in un’unica volta tramite iniezione subretinica durante un intervento di vitrectomia.
“Siamo molto orgogliosi del costante impegno da noi profuso nello sviluppo di trattamenti innovativi che vadano incontro alle esigenze mediche ancora irrisolte nella cura degli occhi” - afferma David Nicholson, Responsabile del settore Ricerca e Sviluppo di Allergan - “Poter finalmente iniziare l’arruolamento dei pazienti nella sperimentazione clinica su EDIT-101 insieme al nostri partner Editas è un passo importante verso l’obiettivo di sviluppare un farmaco rivoluzionario, trasformativo, basato su CRISPR, per i pazienti affetti da amaurosi congenita di Leber”. E non c’è dubbio che quello nato dall’alleanza tra Allergan ed Editas sia un prodotto rivoluzionario perché è anche il primo farmaco che impiega la tecnologia CRISPR in vivo, ovvero con la somministrazione direttamente all’interno del corpo del paziente. Le due aziende non sono le prime a testare prodotti sviluppati ricorrendo a CRISPR, sono ormai diversi i trial in corso nel mondo per valutare questa rivoluzionaria strategia terapeutica. Ad esempio, CRISPR Therapeutics e Vertex Pharmaceuticals hanno già avviato l’arruolamento di pazienti affetti da beta-talassemia trasfusione-dipendenti in uno studio clinico di Fase I/II per la valutazione di CTX001 un farmaco sperimentale a base di cellule staminali ematopoietiche autologhe modificate tramite editing genomico. In questo caso però il trattamento non agisce in vivo ma ex vivo, ovvero sulle cellule del paziente che poi vengono reinfuse.
Studi clinici basati sull’editing genomico in vivo, sono in realtà già in corso: Sangamo Therapeutics ha avviato due sperimentazioni per il trattamento dell’emofilia e della sindrome di Hunter. Tuttavia, Allergan ed Editas sono le prime aziende a testare la tecnologia CRISPR in vivo, gli studi di Sangamo si basano su una diversa e più datata tecnologia di editing per modificare il DNA: le nucleasi a dita di zinco (ZNF).
Dunque il primato del duo Allergan-Editas risiede proprio nell’utilizzo di CRISPR per corregere le mutazioni genetiche direttamente all’interno del corpo del paziente. “Ora che l’arruolamento è in corso, possiamo dire di aver fatto un passo avanti verso la realizzazione di un medicinale in grado di rivoluzionare la vita dei pazienti con amaurosi congenita di Leber di tipo 10” - afferma Charles Albright, Direttore Scientifico di Editas Medicine, azienda che da anni lavora per sviluppare, produrre e mettere in commercio prodotti basati sulla tecnologia CRISPR - “Tutto il team di Editas è ansioso di continuare la collaborazione con il nostro partner Allergan, e con le organizzazioni a supporto dei pazienti e la comunità dei pazienti affetti da malattie ereditarie della retina, continuando a sviluppare prodotti come questo e altri per i pazienti con gravissime patologie oculari”.
Al momento lo studio si svolge solo negli Stati Uniti presso quattro centri di ricerca in Florida, Massachusetts, Michigan e Oregon. Le due aziende, che avevano stretto un accordo di collaborazione nel 2017, hanno dovuto affrontare alcune problematiche interne tra le quali la perdita di figure chiave per il buon proseguimento del progetto, subendo di fatto un rallentamento sul percorso di marcia, e, dopo che la FDA ha dato l’OK alla domanda per un nuovo farmaco sperimentale per EDIT-101, si attendeva solo l’inizio della fase di reclutamento. La conclusione ufficiale dello studio è prevista per il 2024 ma c’è molta concitazione per i risultati preliminari, che saranno diffusi prima di questa data e che potrebbero fornire informazioni preziose sull’efficacia di CRISPR in vivo.
