Come testimoniato da due pazienti, i primi risultati dello studio clinico basato sull’editing genomico ideato per combattere questa malattia genetica della vista sono molto incoraggianti
Dopo più di due anni dal lancio dello studio clinico di Fase I/II Brilliance (ancora in corso) per il trattamento dell’amaurosi congenita di Leber-10 (LCA10), EDIT-101 ha mostrato risultati positivi, dimostrando di avere un buon profilo di sicurezza. Si tratta di una terapia sperimentale basata su Crispr-Cas9, sviluppata dall’azienda Editas Medicine e in fase di sperimentazione clinica per il trattamento della cecità dovuta all'amaurosi congenita di Leber di tipo 10, un disturbo degenerativo della retina legato al gene CEP290. La testimonianza di due pazienti che hanno partecipato al trial, e che hanno avuto un netto miglioramento della vista, lascia ben sperare per lo sviluppo clinico di questa terapia avanzata.
La tecnica di editing genomico da Nobel sarebbe in grado di correggere la mutazione responsabile dell’amaurosi congenita di Leber (LCA), termine che definisce un insieme di malattie ereditarie progressive caratterizzate da una perdita della vista e attualmente senza possibilità di cura. La forma più comune è la 10: è causata da una mutazione del gene CEP290, colpisce il 20-30% dei pazienti con diagnosi di LCA ed è protagonista dello studio clinico in questione.
Questa malattia è diventata oggetto di interesse del filone CRISPR perché CEP290 è un gene troppo grande per essere inserito nei vettori virali utilizzati per la classica terapia genica: correggere il difetto genetico direttamente nell’organismo potrebbe quindi essere la soluzione.
Inoltre, la tecnica di editing genomica utilizzata per la LCA10 rappresenta un primato: per la prima volta CRISPR è stato utilizzato in vivo nell’uomo. La terapia sperimentale EDIT-101 viene somministrata tramite iniezione diretta nell’occhio e, più precisamente, nelle cellule fotorecettrici che si trovano dietro la retina. Un vettore virale, infatti, viene utilizzato per trasportare CRISPR – più piccolo del gene CEP290 - nell’occhio, l’obiettivo finale è quello di ripristinare la funzione dei fotorecettori, restituendo la visione al paziente. Sebbene non esistano dati sugli effetti a lungo termine, è ormai noto che le cellule fotorecettoriali non si dividono, rendendo così il trattamento potenzialmente duraturo e i risultati dell’editing genomico meno rischiosi.
Lo studio clinico di Fase I/II Brilliance si svolge negli Stati Uniti ed è stato progettato per arruolare 18 pazienti divisi in 5 coorti - 3 per testare tre diversi dosaggi tra gli adulti e due tra i bambini - e dovrebbe concludersi a marzo 2024. I risultati iniziali sui primi 6 pazienti indicano che il trattamento è sicuro: non sono stati riportati gravi effetti collaterali o tossicità nel follow-up fino a 15 mesi. In alcuni casi è stata segnalata un’infiammazione legata al trattamento, risolta tramite la somministrazione di steroidi, e dolore agli occhi, entrambi sintomi collegabili anche alla chirurgia. Per quanto riguarda l’efficacia, lo studio è stato impostato per testare tre dosi crescenti di terapia: la dose più bassa aveva principalmente lo scopo di valutare la sicurezza, mentre quella media ha portato a risultati più promettenti. Il prossimo passo è testare la dose maggiore e studiare una coorte di pazienti pediatrici.
Le persone affette da LCA10, di cui si stima che alcune migliaia vivano negli Stati Uniti e in Europa, sono tipicamente diagnosticate come cieche nell'infanzia o nella prima infanzia: riuscire a migliorare la loro vista potrebbe rivoluzionargli vita. Ed è questo che è successo a Carlene Knight, donna di 55 anni che ha partecipato allo studio Brilliance. Come descritto in una intervista rilasciata a NPR, noto ente di comunicazione statunitense, Knight è passata da non riuscire a muoversi senza sbattere contro le pareti dell’ufficio a distinguere le porte, camminare nei corridoi, individuare oggetti nello spazio e anche vedere i colori. Il trattamento sperimentale con EDIT-101 le ha davvero cambiato la vita: la visione è migliorata, è più chiara, brillante e può vedere i colori. Un altro paziente arruolato nello stesso trial è Michael Kalberer, uomo di 43 anni: anche per lui il miglioramento è stato notevole e ora può vedere i colori e ha riacquisito la vista periferica. Sempre nell’intervista di NPR è descritta l’emozione di poter guardare di nuovo il tramonto e i suoi colori, una cosa scontata per chi può godersela quotidianamente, ma incredibile per chi ne è stato privato per anni. La terapia è stata eseguita, in entrambi i pazienti, su un solo occhio, nel caso qualcosa non fosse andato come previsto. La speranza dei medici è di trattare l’altro occhio non appena possibile, dopo aver concluso con successo la sperimentazione clinica.
Queste testimonianze sono fondamentali, ma la procedura non ha funzionato per tutti i pazienti e, soprattutto, nessuno ha riacquistato una visione normale e completa. Tra le motivazioni più quotate c’è il trattamento con la dose più bassa, spesso insufficiente al raggiungimento dei risultati, e l’eccessivo danno alla vista, che non ha potuto essere compensato dall’azione di CRISPR. Per essere sicuri che il trattamento sia sicuro ed efficace sono necessari dati su un numero maggiore di pazienti e su un periodo di tempo più lungo, dato che la visione potrebbe ulteriormente migliorare nel tempo. La strada per arrivare a una terapia autorizzata per la LCA10 e inserita nella pratica clinica di routine è quindi ancora lunga, ma i dati a disposizione fanno ben sperare.
Editas Medicine sta sviluppando diverse terapie sperimentali a base di CRISPR, tra queste alcune hanno come obiettivo le emoglobinopatie e altre il cancro. In questi casi, però, parliamo di editing genomico ex vivo: le cellule vengono prelevate, modificate e infuse di nuovo nel paziente, cosa impossibile per malattie come la LCA. I risultati di questo trial clinico potrebbero essere d’ispirazione per applicare lo stesso approccio ad altre patologie in cui è impossibile prelevare le cellule dal corpo, ad esempio le malattie muscolari o cerebrali. Inoltre, è importante sottolineare che le malattie della retina sono di grande interesse per le terapie avanzate e che molta è la ricerca dedicata a trovare la luce in fondo al tunnel.
Per conoscere meglio l’ “universo CRISPR” e sapere quali sono le ultime frontiere di questa rivoluzionaria tecnica di editing genomico, ascolta la puntata dedicata del podcast “Reshape - Un viaggio nella medicina del futuro” e scaricare la storia illustrata abbinata.
