Trattare le malattie mirando alle basi genetiche

COME FUNZIONA LA TERAPIA GENICA?

Tra le diverse terapie avanzate e di precisione, la terapia genica è una delle prime ad essere state ideate e ha l’obiettivo di trattare una patologia mirando direttamente alle sue basi genetiche. Il concetto base di questa strategia terapeutica è di fornire all’organismo una copia corretta del gene difettoso o un altro gene che possa compensarne il malfunzionamento nelle cellule colpite dalla malattia. 

Esistono due principali modalità di somministrazione per la terapia genica: 

  • in vivo: il “gene terapeutico” viene somministrato direttamente nell’organismo del paziente, mediante un’iniezione per via locale (organo bersaglio) o per via sistemica (nella circolazione sanguigna);
  • ex vivo: la correzione avviene all’esterno dell’organismo del paziente. Infatti, le cellule bersaglio vengono prelevate dal paziente, modificate geneticamente, e reintrodotte nel paziente stesso. 

Per veicolare il “gene terapeutico” all’interno delle cellule o dell’organismo si utilizzano generalmente dei vettori virali: ad oggi i più utilizzati sono i vettori virali adeno-associati (AAV).

Il potenziale della terapia genica è di enorme portata poiché potrebbe rappresentare una cura per tutta una serie di gravissime malattie per cui oggi non esistono valide opzioni terapeutiche o che richiedono terapie croniche. Ad oggi la ricerca nell’ambito della terapia genica spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare, al cancro, passando per le malattie autoimmuni e le malattie infettive.

Il concetto di terapia genica nasce alla fine degli anni ‘80 con le nuove tecniche del DNA ricombinante che permettono di costruire pezzi di DNA contenenti sequenze geniche desiderate. Ma è solo negli ultimi anni, con il sequenziamento del genoma e l’avanzare delle biotecnologie, che si sono cominciati a vedere i primi importanti risultati nelle sperimentazioni sull’uomo e le prime terapie geniche autorizzate dall’European Medicines Agency (EMA) in Europa e della Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti. In questo ambito l’Italia ha una posizione di eccellenza a livello internazionale: sono diverse le terapie avanzate frutto di ricerche all'avanguardia "made in Italy".

Occhi bambino

I piccoli pazienti, affetti da distrofia retinica ereditaria, sono stati trattati al policlinico Vanvitelli di Napoli. Un successo che conferma l’eccellenza italiana nel campo delle terapie avanzate

Nessuno che non abbia mai sperimentato la condizione di cecità può davvero comprendere la sensazione di euforia che si prova nell’uscire dall’oscurità e tornare a vedere. Ecco perché la notizia di risultati efficaci e durevoli su dieci bambini trattati con la terapia genica voretigene neparvovec - meglio nota come Luxturna - ha sollevato un’ondata di emozione. Affetti da una rara forma di distrofia retinica ereditaria causata da una mutazioni a danno di entrambe le copie del gene RPE65 i piccoli pazienti avevano problemi di scarsa visione (soprattutto in condizioni di bassa luminosità) e forti limitazioni del campo visivo. E all’emozione si aggiunge l’orgoglio italiano: la Clinica Oculistica dell’Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli è il primo Centro in Europa per numero di pazienti pediatrici trattati con questa terapia genica. 

Europa

Le terapie geniche per la beta-talassemia e l’adrenoleucodistrofia cerebrale, approvate di recente, non saranno più commercializzate perché l’azienda produttrice cesserà le operazioni in EU

Giovedì 21 ottobre l’azienda biotecnologica Bluebird bio ha annunciato che ritirerà l'autorizzazione alla commercializzazione dall’Unione Europea – e anche dal Regno Unito - per elivaldogene autotemcel (eli-cel, nome commerciale Skysona), terapia genica approvata solo pochi mesi fa per il trattamento dell’adrenoleucodistrofia cerebrale. Inoltre, come annunciato ad agosto, si prevede di fare lo stesso per la terapia genica per la beta-talassemia betibeglogene autotemcel (beti-cel, nome commerciale Zynteglo) entro l’inizio del 2022. L’azienda ha spiegato che la chiusura delle operazioni commerciali in Europa dipende dalle difficoltà di trovare un accordo finanziario ma che continueranno a cercare il modo di rendere queste terapie disponibili anche al di fuori degli Stati Uniti.

Un nuovo grave evento avverso riapre la discussione sulla sicurezza. Rendere più restrittiva la selezione dei pazienti è il primo passo, mentre rimangono dubbi sul limite della dose massima 

È di settembre la notizia della morte di un ragazzo affetto da miopatia miotubulare legata all'X che stava partecipando ad uno studio clinico progettato per testare la sicurezza e l’efficacia della terapia genica sperimentale AT132. Si tratta purtroppo del quarto decesso tra i pazienti arruolati nel trial clinico. I primi tre erano avvenuti tra marzo e agosto del 2020 (ne avevamo scritto qui) portando l’agenzia regolatoria statunitense (FDA) a sospendere la sperimentazione clinica. Lo studio era poi ripartito a dicembre dello stesso anno con una modifica della dose di trattamento, ridotta della metà. Per nessuno dei quattro giovani pazienti è stato chiarito il legame tra la loro morte e il trattamento con la terapia genica, ma il caso riapre la discussione su cosa sia opportuno fare per ridurre i rischi. 

Delivery

Il sistema SEND, ideato da uno dei pionieri di CRISPR, apre la strada a una nuova classe di metodi per veicolare terapie molecolari. È programmabile, mirato e sicuro

Una delle sfide più ambiziose nel mondo delle biotecnologie moderne è la messa a punto di nuovi ed efficaci sistemi di “delivery”, ovvero sistemi di trasporto delle molecole di DNA e RNA all’interno delle cellule bersaglio per determinate terapie. La ricerca in questo settore si spinge verso nuove frontiere: nanoparticelle polimeriche, liposomi, nanotubi in carbonio - e molto altro ancora - sono in fase di sperimentazione per il trasporto di acidi nucleici, e non solo. Un gruppo di ricerca guidato da Feng Zhang del Broad Institute del MIT ha sviluppato un nuovo sistema di trasporto di terapie basate su mRNA che sfrutta una proteina umana chiamata PEG10. Lo studio è stato pubblicato ad agosto su Science.

Terapia genica in utero

Forse in futuro il DNA si correggerà direttamente nel feto. Gli studi preclinici ci sono, ma l’applicazione sull’essere umano è ancora precoce e porta con sé diverse questioni etiche

Uno studio pubblicato a luglio su Nature Medicine ha aggiunto un tassello alla ricerca sull’utilizzo delle terapie geniche in utero per correggere i difetti genetici che causano malattie potenzialmente letali per il bambino. I ricercatori del Children’s Hospital di Philadelphia hanno usato l’editing genomico in laboratorio su animali modello per correggere la sindrome di Hurler, la forma più grave della mucopolisaccaridosi di tipo 1, direttamente nel feto. La terapia genica in utero ha il potenziale di trattare alcune malattie prima della nascita. Partendo da questa recente pubblicazione, Osservatorio Terapie Avanzate prova a fare il punto della situazione su questa nuova frontiera della medicina.

Marco Cappa e Valentina Fasano

L’approvazione riguarda i pazienti di età inferiore ai 18 anni affetti dalla forma precoce della patologia. Un importante traguardo che sottolinea il valore dello screening neonatale

Dalla fine degli anni Ottanta, ogni discussione in merito al trattamento dell’adrenoleucodistrofia trovava sbocco nel sospirato motto “waiting for gene therapy”, aspettando la terapia genica. Ebbene, da adesso una terapia genica destinata a combattere la forma neurologica precoce diventa realtà. È del 19 luglio la notizia che elivaldogene autotemcel - trattamento “one shot” sviluppato da  bluebird bio con il nome commerciale Skysona  – ha ricevuto l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) dalla Commissione Europea (CE). Ciò rappresenta il passaggio finale di un percorso iniziato molti anni prima con gli studi preclinici e che, dopo infinite difficoltà e ingenti investimenti, rende disponibile una terapia innovativa per tutti quei pazienti senza possibilità di cura.

Con il contributo incondizionato di

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