Gaia Groppi

Sono stati osservati buoni risultati nelle prime tre pazienti affette dalla sindrome di Crigler-Najjar trattate all’Ospedale di Bergamo con la terapia genica sperimentale messa a punto da Genethon

Durante la terza puntata del Social Talk “The Rare Side” realizzato da Osservatorio Malattie Rare, Gaia ha raccontato che da piccola i compagni di scuola la prendevano in giro chiamandola con i nomignoli di Spongebob o Minions a causa della colorazione itterica della sua pelle dovuta all’eccesso di bilirubina tipico della sindrome di Crigler-Najjar. Oggi, a molti anni di distanza, le foto delle sclere bianche dei suoi occhi indicano che la terapia genica sperimentale, che le è stata somministrata nell’ambito di uno studio clinico in corso, ha funzionato nel ridurre i livelli di bilirubina responsabili del colore giallognolo che ha accompagnato Gaia per tutta la vita.

LA SINDROME DI CRIGLER-NAJJAR

Questo è uno di quei casi a cui ben si addice il detto che “una foto vale mille parole” perché oltre ad essere sparito l’ittero, da sotto la mascherina sembra che Gaia stia sorridendo nelle fotografie che hanno accompagnato la presentazione dei risultati della terapia genica sviluppata da Genethon, in collaborazione con la rete europea CureCN, al Congresso Annuale Internazionale della Società Europea di Epatologia (EASL) che si è svolto a fine giugno.

Considerata una delle più note e gravi forme di iperbilirubinemia non coniugata neonatale, la sindrome di Crigler-Najjar (CN) è una patologia caratterizzata da un funzionamento difettoso dell’enzima epatico UGT1A1 (bilirubina-UDP-glucuronosiltransferasi) che ha il compito di metabolizzare la bilirubina, un prodotto di degradazione dell’eme (il complesso chimico presente nei globuli rossi e responsabile del trasporto dell’ossigeno) rilasciato in circolo nell’organismo. Normalmente, la bilirubina forma un complesso con l’albumina e viene veicolata al fegato per essere smaltita, un processo che dipende proprio da UGT1A1. Se ciò non succede l’eccesso di bilirubina che si accumula nel corpo finisce col produrre ittero e anche gravi forme di encefalopatia. In particolare, esistono due forme della sindrome di CN: la CN1, che è causata dalla completa assenza di attività di UGT1A1, e la CN2 che prevede solo un parziale deficit dell’attività enzimatica. La prima forma è molto più grave della seconda e, se non adeguatamente trattata con la fototerapia, può produrre danni consistenti al sistema nervoso.

LO STUDIO CLINICO CARECN

Da quando è nata, Gaia ha passato le sue notti sotto una lampada ad ultravioletti grazie a cui la struttura della bilirubina può essere alterata in modo tale da essere smaltita. La sua vita è stata completamente dipendente da questa fototerapia sino a che Gaia non è stata arruolata nello studio clinico CareCN. Si tratta di un trial di Fase I/II, multicentrico e condotto in aperto, che prevede l’arruolamento di 17 pazienti affetti da CN, di età maggiore di 10 anni e costretti a quotidiane sedute di fototerapia.

L’obiettivo dello studio CareCN è di valutare la sicurezza di una singola somministrazione della terapia genica sperimentale GNT0003, sviluppata da Genethon, organizzazione no profit francese impegnata nello sviluppo di terapie geniche per le malattie rare. La terapia è basata su un vettore virale adenoassociato (AAV) che veicola una copia “sana” del gene UGT1A1 direttamente agli epatociti, le cellule del fegato che potranno così sintetizzare l’enzima in grado di metabolizzare la bilirubina. Oltre alla sicurezza, lo studio punta anche all’identificazione della dose ottimale di somministrazione e dell’efficacia terapeutica. Gli outcome del trial saranno definiti attraverso la registrazione dei potenziali effetti avversi nel corso dei 5 anni di follow-up (lo studio si chiuderà nel 2026), tra questi l’effetto della terapia sulla riduzione dei livelli sierici di bilirubina in seguito all’interruzione della fototerapia.

CareCN è in fase di svolgimenti presso quattro centri clinici in Europa, uno in Francia, un altro in Olanda e due centri in Italia: l’Azienda Ospedaliera Universitaria “Federico II” di Napoli, sotto il coordinamento del prof. Nicola Brunetti Pierri - già impegnato nella messa a punto di una terapia genica contro le mucopolisaccaridosi - e l’Azienda Ospedaliera “Papa Giovanni XXIII” di Bergamo, dove il trial è coordinato dal prof. Lorenzo D’Antiga.

I RISULTATI PRELIMINARI

Il prof. Antiga ha presentato, a fine giugno, i primi risultati al Congresso EASL, mettendo in evidenza la sicurezza della terapia genica che è stata ben tollerata dai primi quattro pazienti testati. Inoltre, i dati esposti alla comunità scientifica hanno mostrato una probabile correlazione tra la dose e la risposta, specie nella seconda coorte di pazienti (quella a dose più elevata) nella quale in un paziente (Gaia per l’appunto) è stata osservata una riduzione dei livelli di bilirubina tale da permettere l’interruzione della fototerapia. Nella seconda paziente trattata la riduzione è stata consistente ma il periodo di follow-up post trattamento è ancora troppo breve per confermare la stabilità della diminuzione, perciò sarà necessario attendere ancora qualche settimana per capire se potrà smettere il trattamento fototerapico

Nonostante i risultati siano ancora preliminari, quanto si è potuto osservare ha indotto un cauto entusiasmo nei ricercatori e clinici, che sperano che questa innovativa strategia possa sostituire non solo la fototerapia ma anche il trapianto di fegato a cui molti pazienti sono costretti per scongiurare i gravi danni neurologici.

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