UX111 è in grado di ridurre il livello di eparan solfato nel liquido cerebrospinale, migliorando così lo sviluppo cognitivo dei pazienti affetti da mucopolisaccaridosi di tipo IIIA
Le mucopolisaccaridosi rappresentano un vasto insieme di malattie del metabolismo lisosomiale comprendente le sindromi di Hurler o di Hunter, associate a una sintomatologia molto grave, e la sindrome di Sanfilippo, o mucopolisaccaridosi di tipo IIIA e IIIB (MPS IIIA e MPS IIIB), meno conosciuta seppur presenti un altrettanto severo quadro sintomatico. Perciò, ha ottenuto molta attenzione nell’ambito della comunità scientifica l’annuncio da parte di Ultragenyx Pharmaceutical della presentazione al WORLDSymposium 2024 di San Diego dei dati relativi a UX111 (ABO-102), terapia genica in via di sviluppo clinico questa malattia. Soprattutto in considerazione del fatto che per la MPS III non esiste un trattamento specifico.
Il ricorso alla terapia genica per contrastare alcune forme di mucopolisaccaridosi ha già prodotto risultati incoraggianti, alcuni dei quali grazie ai ricercatori italiani del Tigem di Napoli. Non è la prima volta che si ipotizza l’impiego di una terapia avanzata per la sindrome di Sanfilippo: qualche anno fa era stata l’azienda Orchard Therapeutics ad aprire la via, presente a sua volta al WORLDSymposium 2024. Inoltre, come per altre malattie metaboliche, anche per la sindrome di Sanfilippo sono stati aperti protocolli di studio basati sulla terapia di sostituzione dell’enzima senza cui l’organismo non riesce a metabolizzare i mucopolisaccaridi (in particolare l’eparan solfato) che si accumulano nell’organismo.
Esistono quattro diverse forme della sindrome di Sanfilippo, sulla base dell’enzima mancante: le due principali sono i tipi A e B, rispettivamente provocati da deficit di eparan-N solfatasi e alfa-N-acetilglucosaminidasi. In particolare, le mutazioni nel gene SGSH provocano una carenza di eparan-N solfatasi rendendo, di conseguenza, impossibile il processo di metabolizzazione dell’eparan solfato il quale, accumulandosi nell’organismo, causa una progressiva disabilità intellettiva e una perdita della funzione motoria. Il grave ritardo mentale, che si presenta a diversi anni dalla nascita, compromette l’acquisizione del linguaggio e suscita disturbi del comportamento che non solo rendono difficile l’inserimento sociale dei bambini, ma via via che il processo di deterioramento prosegue, li conduce a morte.
La MPS IIIA si è aggiunta agli obiettivi clinici di Ultragenyx, che già stava lavorando a una terapia genica per un’altra problematica da accumulo, la malattia di Wilson. Dai dati presentati a San Diego si è visto che la terapia genica sperimentale UX111 produce un rapido abbassamento dei livelli di eparan solfato nel liquido cerebrospinale dei pazienti e la riduzione prolungata nel tempo dell’esposizione a questo metabolita tossico correla con un migliore sviluppo cognitivo a lungo termine.
UX111 è una terapia genica che sfrutta un vettore AAV di tipo 9 per veicolare una copia funzionante del gene SGSH alle cellule del sistema nervoso centrale e degli organi periferici, ripristinando i livelli dell’enzima mancante e contrastando così l’accumulo di eparan solfato nel cervello (come in tutto il resto del corpo). L’efficacia e la sicurezza della terapia sono state valutate all’interno di Transpher A, avviato come studio di Fase I/II e successivamente trasformato in uno di Fase III in aperto. Sono proprio i dati ricavati da Transpher A che Heather Lau, direttore esecutivo dello sviluppo clinico di Ultragenyx, ha presentato ai colleghi del WORLDSymposium™ 2024. “È stato impressionante vedere come i pazienti trattati con UX111 abbiano mantenuto le loro capacità di comunicazione nonostante l’età a cui inizia a verificarsi la regressione”, afferma Mireia del Toro, del Dipartimento di Neurologia Pediatrica presso l’Hospital Universitari Vall d’Hebron di Barcellona, che ha partecipato al trial. “Sostenere la capacità di comunicare ha un impatto molto rilevante sul miglioramento dei problemi comportamentali e quindi della vita quotidiana della famiglia”.
Transpher A ha arruolato 28 pazienti suddivisi in 3 coorti a cui sono state somministrare dosi diverse della terapia genica sperimentale e i risultati migliori sono stati osservati proprio nel gruppo a più elevato dosaggio di UX111, composto da 22 pazienti (17 dei quali al momento dell’arruolamento avevano un’età compresa tra 0 e 2 anni, oppure erano di età superiore a 2 anni ma con un quoziente di sviluppo cognitivo a partire da 60 punti). In seguito al trattamento i loro livelli di eparan solfato sono diminuiti sensibilmente: a 24 mesi dal trattamento 8 dei 17 pazienti con le caratteristiche appena elencate avevano ottenuto una riduzione media complessiva del 51% rispetto al basale. Tra gli obiettivi primari dello studio c’era anche la valutazione dei livelli di eparan solfato nel liquor che si è rivelata pari al 63%. È stata, inoltre, valutata la funzione cognitiva dei pazienti inclusi nello studio e sono stati calcolati i tassi di cambiamento annuale in base alla scala Bayley-III (BSITD-IIID), con un confortante riscontro di stabilità dei punteggi cognitivi. “È importante considerare il livello dei metaboliti tossici nel liquido cerebrospinale in un’ottica di durata prolungata dell’esposizione del cervello a tale substrato tossico piuttosto che di un unico momento nel tempo: potendo correggere la malattia a livello molecolare, si fornisce ai neuroni la possibilità di sopravvivere e al cervello di acquisire e mantenere le proprie funzioni nel tempo”, dichiara Emil D. Kakkis, amministratore delegato e presidente di Ultragenyx. “Tale recupero dall’esposizione richiede tempo e, anche se vedremo una rapida riduzione dell’esposizione, sarà necessario seguire i bambini per diversi anni per vedere il beneficio in termini di sviluppo”. E, infatti, al termine dello studio Transpher A, tutti coloro che sono stati trattati con UX111 saranno arruolati in un trial di follow-up a lungo termine per continuare a monitorare l’efficacia e la sicurezza della terapia.
Fino ad ora UX111 ha mostrato un eccellente profilo di sicurezza con eventi avversi prevalentemente di tipo lieve o moderato legati all’innalzamento degli enzimi epatici. Sarà fondamentale proseguire la valutazione per determinare il reale successo di questa terapia genica che Ultragenyx ha acquisito nel 2022 da Abeona Therapeutics e che ha già ricevuto, negli Stati Uniti, le designazioni di Medicina Rigenerativa Avanzata, Fast Track e Farmaco Orfano, nonché quelle di prodotto medicinale PRIME e Orfano in Europa.
