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Ideato e avviato un trial di Fase I/II/II, senza soluzione di continuità, per valutare la sicurezza e l’efficacia di una terapia genica contro questa rara patologia del metabolismo del rame

Per certe patologie la parola d’ordine è “tempestività” e un’adeguata risposta può essere rappresentata da un progetto di studio clinico come quello proposto da Ultragenyx Pharmaceutical per valutare una nuova terapia genica, chiamata UX701, contro la malattia di Wilson. Infatti, l’azienda statunitense - da anni proiettata nello sviluppo e nella messa a punto di terapie destinate a contrastare rare malattie ereditarie, fra cui l’ipofosfatemia legata all’X, la mucopolisaccaridosi di tipo 7 e l’osteogenesi imperfetta - ha dato avvio ad uno studio clinico organizzato in tre fasi ben collegate tra di loro al fine di giungere quanto prima al termine del processo di valutazione di UX701. Si tratta di una terapia genica ideata per diventare una cura contro la malattia di Wilson che oggi può essere affrontata solo con la terapia chelante.

Il tratto più evidente della malattia di Wilson è l’accumulo di rame in diversi distretti dell’organismo, con gravi ripercussioni su organi di importanza vitale fra cui il fegato, il sistema nervoso centrale e la cornea. All’origine di questa patologia ci sono le mutazioni a danno del gene ATP7B che codifica per una proteina di membrana responsabile di trasportare il rame fuori dalle cellule. Coloro che sono colpiti dalla malattia di Wilson mostrano un quadro di epatopatia (che può essere di tipo acuto, con ittero, episodi di epatite acuta o insufficienza epatica, o cronico), spesso accompagnato da disturbi psichiatrici e anomalie neurologiche (tremori, perdita di coordinazione motoria, atassia e rigidità). L’accumulo di rame a livello renale può comportare anche severi episodi di tubulopatia e, infine, non si può escludere che la malattia sia causa di cardiomiopatie, aritmie, pancreatiti ed endocrinopatie di vario genere. Attualmente, il protocollo terapeutico prevede il ricorso alla terapia chelante che deve esser protratta per tutta la vita del paziente e permette di rimuovere il rame in eccesso dal corpo. In aggiunta, si raccomanda ai malati di seguire una dieta povera di rame. Purtroppo, tali opzioni non hanno un autentico carattere di cura ma rappresentano un intervento terapeutico in risposta alla patologia che non esclude l’insorgenza di effetti collaterali per i pazienti e, soprattutto, non sempre evita il peggioramento clinico a cui essi vanno incontro.

UX701, invece, è una delle terapie geniche di cui Ultragenyx ha avviato la sperimentazione - le altre riguardano il deficit di ornitina transcarbamilasi, l’emofilia A, la distrofia muscolare di Duchenne e la malattia da accumulo di glicogeno di tipo I, nota anche come malattia di von Gierke - e si propone di ricorrere a un vettore adeno-associato di tipo 9 (AAV9) per veicolare nell’organismo una versione “sana” del gene ATP7B. In pratica, la terapia punta a ristabilire le funzioni di ATP7B già con una singola infusione endovenosa. Gli studi preclinici hanno confermato le potenzialità di questa terapia genica sperimentale, ciò ha permesso di avviare uno studio clinico senza soluzione di continuità di Fase I/II/III con UX701. Il trial si svolge in cinque diversi centri clinici negli Stati Uniti e recluterà 90 pazienti adulti. Le persone con una diagnosi confermata di malattia di Wilson, attualmente in terapia con farmaci chelanti di rame e/o zinco da almeno 12 mesi (e che non abbiano ricevuto modifiche del protocollo terapeutico nei 6 mesi precedenti al momento dell’arruolamento), potranno essere sottoposti ai test di valutazione ed essere inseriti nel protocollo di studio. 

La prima parte del trial comprende le Fasi I e II ed è stata progettata per valutare la sicurezza e l’efficacia di tre diversi dosaggi di UX701. Nel corso del follow-up di 52 settimane sarà presa in considerazione una lunga serie di parametri, fra cui la funzionalità epatica dei pazienti e la concentrazione di rame urinario nelle 24 ore, allo scopo di individuare la giusta dose di terapia genica da sottoporre a ulteriori valutazioni. La seconda parte del trial comprende la Fase III che punterà a valutare la sicurezza e l’efficacia della dose selezionata. La variazione di concentrazione di rame nelle urine e la riduzione delle dosi dei farmaci standard per l’assorbimento del rame saranno tra i parametri fondamentali per poter soppesare i benefici clinici associati a UX701. 

Uno progetto di studio di questa tipologia risulta alquanto complesso e richiede una precisa definizione degli obiettivi clinici e terapeutici, ma potrebbe rappresentare un esempio per tutti coloro che sono impegnati nello sviluppo di nuove terapie avanzate per malattie rare ed ultrarare.

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