Terapia genica

Trattare le malattie mirando alle basi genetiche

COME FUNZIONA LA TERAPIA GENICA?

Tra le diverse terapie avanzate e di precisione, la terapia genica è una delle prime ad essere state ideate e ha l’obiettivo di trattare una patologia mirando direttamente alle sue basi genetiche. Il concetto base di questa strategia terapeutica è di fornire all’organismo una copia corretta del gene difettoso o un altro gene che possa compensarne il malfunzionamento nelle cellule colpite dalla malattia. 

Esistono due principali modalità di somministrazione per la terapia genica: 

  • in vivo: il “gene terapeutico” viene somministrato direttamente nell’organismo del paziente, mediante un’iniezione per via locale (organo bersaglio) o per via sistemica (nella circolazione sanguigna);
  • ex vivo: la correzione avviene all’esterno dell’organismo del paziente. Infatti, le cellule bersaglio vengono prelevate dal paziente, modificate geneticamente, e reintrodotte nel paziente stesso. 

Per veicolare il “gene terapeutico” all’interno delle cellule o dell’organismo si utilizzano generalmente dei vettori virali: ad oggi i più utilizzati sono i vettori virali adeno-associati (AAV).

Il potenziale della terapia genica è di enorme portata poiché potrebbe rappresentare una cura per tutta una serie di gravissime malattie per cui oggi non esistono valide opzioni terapeutiche o che richiedono terapie croniche. Ad oggi la ricerca nell’ambito della terapia genica spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare, al cancro, passando per le malattie autoimmuni e le malattie infettive.

Il concetto di terapia genica nasce alla fine degli anni ‘80 con le nuove tecniche del DNA ricombinante che permettono di costruire pezzi di DNA contenenti sequenze geniche desiderate. Ma è solo negli ultimi anni, con il sequenziamento del genoma e l’avanzare delle biotecnologie, che si sono cominciati a vedere i primi importanti risultati nelle sperimentazioni sull’uomo e le prime terapie geniche autorizzate dall’European Medicines Agency (EMA) in Europa e della Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti. In questo ambito l’Italia ha una posizione di eccellenza a livello internazionale: sono diverse le terapie avanzate frutto di ricerche all'avanguardia "made in Italy".

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Fotorecettori

Un gruppo di ricerca statunitense ha messo a punto una nuova strategia di terapia genica basata su nanoparticelle lipidiche in grado di veicolare mRNA terapeutici nei fotorecettori

Le malattie ereditarie della retina sono causate da mutazioni del DNA che compromettono il funzionamento e la sopravvivenza di cellule essenziali per il processo visivo, attraverso meccanismi fisiopatologici complessi e non contrastabili con i farmaci tradizionali. Le strategie terapeutiche più innovative mirano a far esprimere nelle cellule del paziente una molecola in grado di compensare il difetto genetico, agendo a monte del processo fisiopatologico. A tal fine si può utilizzare DNA veicolato mediante vettori virali o mRNA (RNA messaggero) veicolato mediante nanoparticelle lipidiche. Quest’ultimo sistema offre notevoli vantaggi, un recente studio pubblicato su Science Advances mostra come lo sviluppo di nanoparticelle lipidiche specifiche per i fotorecettori apra la porta a nuove opportunità terapeutiche per molte malattie ereditarie della retina che conducono a cecità.

DNA

La piccola Rylae-Ann, bambina thailandese affetta dal deficit di AADC, è rinata grazie alla terapia genica

Nelle fotografie pubblicate dall’Associated Press Rylae-Ann Poulin appare sorridente e felice mentre cammina, legge, corre, gioca, si arrampica e impara ad andare a cavallo: in una parola vive. Fa tutto quello che sarebbe lecito aspettarsi da una bimba di quattro anni. Solo che questa piccola thailandese non è una bambina come le altre. A causa di una rarissima patologia di origine genetica - il deficit di AADC, che comporta un’inadeguata sintesi di alcuni neurotrasmettitori - a un anno di vita Rylae-Ann non gattonava né parlava e non era neppure in grado di tenere il capo in posizione eretta. Poi la rinascita: il 13 novembre 2019 le è stata somministrata la terapia genica eladocagene exuparvovec e, da quel giorno, non ha fatto che migliorare.

Cellule della pelle

A fine anno sono stati pubblicati i dati relativi a uno dei due studi clinici sulla forma distrofica della malattia. Sebbene siano incoraggianti, restano alcuni limiti e la necessità di studi approfonditi

Il collagene di tipo VII è il bersaglio di beremagene geperpavec (B-VEC), terapia genica sperimentale in vivo e in gel ideata con l’obiettivo di ripristinarlo attraverso la somministrazione del gene COL7A1. Infatti, l’epidermolisi bollosa distrofica recessiva (RDEB) è una forma di epidermolisi bollosa causata da mutazioni su COL7A1, responsabile della produzione del collagene in questione. Quasi un anno fa era stato pubblicato su Nature Medicine il nuovo approccio per il trattamento della RDEB, sviluppato da un gruppo di ricerca dell’Università di Standford (Stati Uniti), di cui abbiamo parlato qui. A dicembre 2022, il New England Journal of Medicine ha riportato i risultati di uno dei due trial clinici di Fase III allora in corso e conclusosi ad agosto.

Terapia genica

Potrebbe accedere alla sperimentazione clinica già nel 2025. La nuova piattaforma di terapia genica è più efficace e sicura rispetto ai classici vettori basati su particelle virali

La terapia genica è la scommessa terapeutica del nostro tempo, poiché promette di “curare” malattie genetiche sostituendo i geni malati con una copia corretta. Una strada fatta di successi ma anche di tanti fallimenti (lo abbiamo raccontato nel podcast “Reshape – un viaggio nella medicina del futuro”) dato che, come tutti i trattamenti, anche la terapia genica può comportare dei rischi. Molti ricercatori stanno studiando nuove strategie per il “delivery”, o consegna, dei geni terapeutici nell’organismo per superare gli ostacoli legati all’uso dei vettori tradizionali. L’azienda statunitense biotech SonoThera ha appena ricevuto un finanziamento di circa 60 milioni di dollari per la sua piattaforma di terapia genica: funziona grazie agli ultrasuoni, è più sicura, e può veicolare geni più grandi rispetto ai classici vettori virali.

emofilia

Uno studio clinico di Fase III ha dimostrato la validità nel trattamento di maschi adulti con emofilia B da moderatamente grave a grave

Per le sue caratteristiche molecolari e fisiopatologiche l’emofilia è simile al circuito di Monza dove i più avveniristici prototipi possono confrontarsi con l’alta velocità. Lo testimonia l’impegno di diverse aziende farmaceutiche ad elaborare terapie geniche contro l’emofilia A e B. Ed è proprio sul fronte dell’emofilia B che, a fine 2022, sono stati diffusi i buoni risultati dello studio clinico di Fase III BENEGENE-2 progettato per valutare fidanacogene elaparvovec, una terapia genica sperimentale sviluppata da Pfizer e destinata a pazienti maschi adulti affetti da forme di malattia che vanno da moderatamente grave a grave.

linfocita

Pubblicati i buoni risultati di uno studio clinico condotto su 10 bambini affetti da SCID da deficit di Artemide, una rara forma di immunodeficienza. Ma la terapia riuscirà ad arrivare sul mercato?

Per gli antichi greci Artemide era la dea della caccia ed è curioso come siano le mutazioni a danno di Artemis - che significa proprio Artemide - a provocare una rarissima e grave forma di immunodeficienza combinata grave (SCID): i bambini affetti da SCID da deficit di Artemide (ART-SCID) mancano dei linfociti T e B a cui spetta il compito di dare la caccia ai virus o ai batteri che minacciano l’organismo. Essi non sono in grado di combattere le infezioni e rischiano ogni giorno la morte. Una buona notizia è arrivata proprio alla fine del 2022: un gruppo di ricerca dell’Università della California ha pubblicato sulle pagine del New England Journal of Medicine i risultati di una nuova terapia genica ideata per contrastare tale grave forma di immunodeficienza.

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