Le riflessioni sulle applicazioni delle terapie di precisione sono molteplici e spaziano dalla fattibilità scientifica al tema, molto sentito, dell’accesso
Sequenziare, analizzare, comparare, trovare il gene difettoso, studiarlo e pensare a come correggere l’errore: riuscire a comprendere le basi genetiche di una malattia è una vera e propria sfida, ma grazie ai progressi tecnico-scientifici fatti negli ultimi decenni è ora più semplice, veloce e meno costoso. Il rovescio della medaglia è l’accessibilità, perché riuscire ad avere a disposizione una terapia di precisione – sia essa di terapia genica, editing genomico o una terapia su RNA – che sia in primis efficace e sicura, ma anche disponibile precocemente e in modo equo per tutti coloro che ne hanno bisogno non è per niente facile. A fine gennaio è stato pubblicato un articolo sul tema, il cui contenuto riflette le discussioni di un workshop tenutosi nel giugno 2021 dal titolo "Gene-Targeted Therapies: Early Diagnosis and Equitable Delivery" (National Institutes of Health, 2021).
Poco più di 5 ore: questo è il record in termini di tempo per il sequenziamento di un intero genoma umano, traguardo che nel 2022 ha fatto vincere il Guinness World Record al cardiologo Euan Ashley e al suo gruppo di ricerca di Stanford. Pur non essendo ancora possibile fare le analisi genetiche standard così velocemente, il lasso temporale che passa tra un prelievo di sangue e l’ottenimento della sequenza di DNA è davvero molto breve. Pensando all’applicazione di questa tecnologia su ampia scala, si potrebbero identificare in pochissimo tempo malattie genetiche rare e ultrarare ed agire precocemente con le terapie che agiscono sul difetto genetico, se e quando possibile.
Una malattia è rara se colpisce non più di 5 persone ogni 10.000 e ultrarara se si presenta non più di un caso su un milione di nati vivi. Il numero di malattie rare e ultrarare conosciute e diagnosticate è ormai di circa 10mila e, con l’avanzamento della ricerca scientifica e il miglioramento delle tecniche diagnostiche e analitiche, è un numero destinato a crescere. Anche se singolarmente rare, collettivamente le malattie rare colpiscono un gran numero di persone (circa 30 milioni di persone in Europa).
Storicamente, l'approccio alla diagnosi delle malattie genetiche non era diverso da quello delle malattie comuni. La svolta c’è stata con l’introduzione dello screening neonatale, un semplice test non invasivo che permette di identificare precocemente numerose malattie, anche gravissime, entro i primi giorni di vita dei neonati. Grazie allo screening neonatale, nel nostro Paese è possibile individuare 49 diverse malattie potenzialmente fatali o invalidanti in assenza di una terapia risolutiva o di supporto: oltre a essere obbligatorio per legge – va fatto a tutti i neonati tra le 48 e le 72 ore di vita – è un vero e proprio diritto. Agire precocemente, prima della manifestazione della malattia, è stato un cambio di paradigma rispetto a reagire di fronte all’insorgenza dei sintomi. Sebbene il documento sia focalizzato sugli Stati Uniti e alcune parti siano dedicate alla gestione statunitense della sanità, la riflessione è valida in generale. Un punto critico dello scritto riguarda le tempistiche necessarie ad aggiungere una nuova malattia alla lista di quelle inserite nello screening: negli Stati Uniti – così come in Italia – sono necessari anni.
Le terapie che hanno come obbiettivo il gene difettoso o i suoi prodotti (ad esempio l’RNA messaggero) hanno il potenziale di cambiare gli esiti di numerose malattie genetiche, modificandone il decorso o addirittura prevenendo la comparsa dei sintomi. Purtroppo, non esiste una cura definitiva per tutte le patologie sottoposte a screening. Il numero di terapie geniche oggi autorizzate e sul mercato in Europa per malattie genetiche è 7 e riguardano tutte malattie rare: l’ADA-SCID, la distrofia retinica ereditaria, l’atrofia muscolare spinale, la leucodistrofia metacromatica, il deficit della decarbossilasi degli L aminoacidi aromatici, l’emofilia A e l’emofilia B. Per quanto riguarda le terapie su RNA, gli oligonucleotidi antisenso funzionano bene per le varianti patogene la cui funzione può essere recuperata modulando l’espressione o silenziando il gene. Su questo fronte, ci sono già alcune terapie autorizzate e disponibili anche in Italia, ad esempio nel caso dell’atrofia muscolare spinale. A queste due opzioni si aggiunge l’editing genomico, che nell’ultimo decennio è diventato frequentatore abituale dei laboratori di ricerca di tutto il mondo e che sta facendo capolino in clinica.
L'avvento di tecnologie di sequenziamento del genoma a prezzi accessibili, lo sviluppo di approcci mirati di editing genomico applicabili a un'ampia frazione di malattie genetiche e la possibilità di identificare i bambini alla nascita - o prima di essa - hanno trasformato il modo di approcciarsi a queste malattie. È altrettanto facile fare un passo falso, soprattutto se l'accesso non viene fornito in modo equo, indipendentemente dal sesso, dalla razza o dalla capacità di pagare, e se le considerazioni etiche e i diritti individuali non vengono tutelati. Gli ostacoli dal punto di vista burocratico ed economico ci sono e, di conseguenza, servirà molto lavoro per far entrare queste terapie nella pratica clinica per le malattie rare.
Inoltre, come si è visto negli ultimi anni, lo sviluppo delle terapie di precisione prosegue “una malattia per volta”: pur raggiungendo l’obiettivo, resta un grande investimento con un’applicabilità relativamente limitata ed è una delle critiche che spesso viene fatta. L’ideale, di cui si discute già da un po’ di tempo, sarebbe sviluppare una o più piattaforme terapeutiche che, con le opportune modifiche, potrebbero essere applicate su più larga scala. Ma la sfida è notevole e non è detto che il traguardo venga raggiunto in tempi brevi.
