Il Nobel per la Fisiologia o Medicina 2024 è stato assegnato a Victor Ambros e Gary Ruvkun per la scoperta dei microRNA e del loro ruolo nella regolazione genica post-trascrizionale
Dato che tutte le nostre cellule contengono le stesse informazioni sotto forma di DNA, cosa fa sì che solo determinati geni vengano trascritti in mRNA e poi tradotti nelle proteine specifiche del tessuto e al momento giusto? In poche parole, come viene regolata l’attività genica nelle cellule? La risposta a queste domande si trova proprio nella descrizione del 114esimo Premio Nobel per la Fisiologia o Medicina annunciato ieri, lunedì 7 ottobre. Victor Ambros, Silverman Professor di Scienze Naturali alla University of Massachusetts Medical School, e Gary Ruvkun, professore di Genetica presso la Harvard Medical School, sono stati premiati con il Nobel per la scoperta di piccole molecole che hanno permesso di scrivere un nuovo interessante capitolo sulla regolazione genica: i microRNA.
UN SOLO MANUALE, DIVERSE ISTRUZIONI
Il DNA è un immenso manuale in cui si trovano le istruzioni per produrre tutti i “mattoncini” necessari per costruire e mantenere un organismo in salute. Quando ci sono errori nel libretto di istruzioni della vita, le conseguenze possono essere gravissime: una sola mutazione e l’essere umano – lo stesso vale per altri organismi - può non sopravvivere o manifestare malattie più o meno gravi. Ma, anche nel caso in cui non ci siano errori nel DNA, le istruzioni vanno lette nel modo corretto per non creare il caos. Il controllo di quando e dove ogni gene deve essere trascritto in RNA e tradotto in proteina è un aspetto fondamentale della vita. Infatti, ogni cellula contiene lo stesso set di geni, ma ad esempio le cellule muscolari e quelle nervose hanno caratteristiche molto diverse: perché questo avviene? Queste differenze dipendono dalla regolazione genica, cioè il processo che permette a ogni cellula di attivare solo i geni rilevanti per le sue funzioni specifiche.
L'evoluzione degli organismi pluricellulari a partire da unicellulari, in cui ogni tipo di cellula ha acquisito funzioni specializzate, ha richiesto meccanismi di regolazione genica sempre più sofisticati. La vita multicellulare, infatti, è un delicatissimo equilibrio tra DNA, RNA e proteine, e queste ultime sono responsabili delle principali funzioni del nostro corpo. La funzione neurale nel sistema nervoso, la contrazione muscolare nei muscoli, l'assorbimento dei nutrienti nell'intestino e la difesa dagli agenti patogeni da parte delle cellule immunitarie, sono solo alcuni esempi. I diversi tessuti esprimono proteine diverse con funzioni diverse e ciò dipende da un controllo fine e preciso dell’informazione contenuta nel DNA. Un primo componente importante nella regolazione genica è rappresentato dalle proteine che legano la doppia elica, i cosiddetti fattori di trascrizione, che assicurano che solo i geni corretti siano trascritti in mRNA e quindi tradotti in proteine. Dopo la loro scoperta negli anni ’60 e il Nobel assegnato a François Jacob, Andrè Lwoff e Jacques Monod, per molti anni si è creduto che i segreti della regolazione genica fossero stati svelati. Il meccanismo, tuttavia, si sarebbe rivelato ben più complesso.
LA SCOPERTA GRAZIE A UN PICCOLO VERME
Alla fine degli anni ’80 Ambros e Ruvkun erano borsisti post-dottorato nel laboratorio di Robert Horvitz, insignito del Premio Nobel nel 2002, insieme a Sydney Brenner e John Sulston, per le scoperte sulla regolazione genetica dello sviluppo degli organi e della morte cellulare programmata. In quel periodo i due ricercatori si sono concentrati sullo studio dei geni che regolano i programmi di trascrizione, e l’hanno fatto lavorando su Caenorhabditis elegans.
C. elegans è un verme, lungo solo un millimetro, che possiede diversi tipi di cellule specializzate: questo lo rende un modello ideale per comprendere come si sviluppano e maturano i tessuti negli organismi multicellulari ed è stato (ed è ancora oggi) protagonista di moltissime ricerche. Grazie a questo modello animale sono stati raggiunti molti traguardi nella ricerca e anche la scoperta dei microRNA è avvenuta studiando questo piccolo organismo che contiene solo un migliaio di cellule.
Dopo l’esperienza post-dottorato, entrambi hanno continuato a lavorare su C. elegans: Victor Ambros nel suo laboratorio all'Università di Harvard e Gary Ruvkun presso il Massachusetts General Hospital e la Harvard Medical School. I due ricercatori si sono concentrati su due ceppi mutanti del verme, rispettivamente su lin-4 e lin-14, che mostravano difetti nello sviluppo cellulare. Attraverso una serie di esperimenti hanno scoperto che il gene lin-4 produceva una piccola molecola di RNA che inibiva l'espressione del gene lin-14, ma senza codificare una proteina specifica. Era stato scoperto un nuovo principio di regolazione genica, mediato da un tipo di RNA precedentemente sconosciuto: un microRNA.
Nel 1993 sono stati pubblicati sulla rivista Cell due studi fondamentali che descrivevano un nuovo livello di regolazione genica: “The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14” a firma di Rosalind C. Lee, Rhonda L. Feinbaum e Victor Ambros e “Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans” a firma di Bruce Wightman, llho Ha e Gary Ruvkun.
E L’APPLICAZIONE ALL’ESSERE UMANO
Era stato dimostrato per la prima volta che esiste un tipo di regolazione genica mediato da RNA non codificanti, ma all’inizio si pensava fosse una caratteristica di C. elegans e, per questo motivo, le pubblicazioni passarono in sordina. Le cose sono cambiate sette anni dopo, quando nel 2000 Ruvkun identificò un secondo microRNA (let-7) prodotto da un gene altamente conservato nell’evoluzione e presente nella maggior parte del regno animale, essere umano incluso. Questo ha dato il via a un'intensa attività di clonazione e sequenziamento per identificare i microRNA in tutto il regno animale, che hanno portato a scoprire che i microRNA comprendono un ampio gruppo di regolatori. La scoperta cambiò radicalmente la percezione della comunità scientifica, inizialmente molto scettica nel dedicare risorse allo studio degli RNA non codificanti, e dimostrò che la regolazione genica da parte dei microRNA è un meccanismo fondamentale per le nostre cellule.
Il processo di regolazione è quindi in mano a dei piccoli RNA non codificanti che sono in grado di inibire l'espressione genica, bloccando la produzione delle proteine tramite l’inibizione della sintesi proteica o la degradazione degli RNA messaggeri (responsabili della traduzione da DNA a proteina). Oggi sappiamo che oltre mille geni nel genoma umano codificano per diversi microRNA, e la loro funzione è essenziale per lo sviluppo normale delle cellule e dei tessuti. Se la regolazione fallisce, possono insorgere gravi malattie, come il cancro, il diabete e le malattie autoimmuni. Inoltre, sono state identificate delle mutazioni in geni che codificano per microRNA responsabili di condizioni genetiche come la sindrome DICER1, una rara malattia che predispone ai tumori.
UNA SVOLTA PER LA RICERCA
Il lavoro pionieristico di Ambros e Ruvkun ha inaugurato una nuova era nello studio della biologia cellulare e della genetica. Oltre alla mappatura di nuovi microRNA, gli esperimenti di diversi gruppi di ricerca nel corso degli anni successivi hanno chiarito i meccanismi con cui i microRNA vengono prodotti e trasportati fino alle sequenze bersaglio complementari negli mRNA regolati. Un fatto interessante è che un singolo microRNA può regolare l'espressione di molti geni diversi e, viceversa, un singolo gene può essere regolato da più microRNA, coordinando e mettendo a punto intere reti di geni.
Non solo hanno ampliato la comprensione dei meccanismi che regolano l'espressione genica, ma la loro scoperta offre nuove opportunità per sviluppare strumenti diagnostici o terapie mirate per malattie causate da alterazioni nella regolazione dei geni. Uno dei settori di ricerca su cui lo studio dei microRNA sta avendo un grande impatto in questo ultimo decennio è sicuramente quello sul cancro. L’interesse in oncologia è derivato dal fatto che alcuni microRNA agiscono come oncogeni, promuovendo la crescita tumorale, mentre altri funzionano come oncosoppressori, inibendo lo sviluppo del tumore. I microRNA hanno quindi un grande potenziale da una parte come marcatori diagnostici e d’altra parte anche come agenti o bersagli terapeutici.
RNA IERI, OGGI…. E DOMANI?
Prima della scoperta di Ambros e Ruvkun, si pensava che la regolazione dei geni fosse un processo relativamente ben compreso, ma il loro lavoro ha rivelato un livello del tutto nuovo e inaspettato di controllo genico, che è essenziale per il funzionamento degli organismi multicellulari, compresi gli esseri umani. Con la scoperta dei microRNA, si è aperta una nuova finestra su un processo biologico che ha plasmato l'evoluzione della complessità degli organismi viventi e che continua a essere fondamentale per la salute umana.
Se fino a qualche anno fa il “fratello minore” del DNA era spesso snobbato, la sua rilevanza nei processi biologici è sempre più evidente, un Premio Nobel dopo l’altro. È solo dell’anno scorso il Nobel per la Fisiologia o la Medicina assegnato a Katalin Karikò e Drew Weissman per le loro scoperte sulle modifiche delle basi nucleosidiche che hanno permesso lo sviluppo di vaccini a base di mRNA contro il COVID-19. Ma non dimentichiamo anche il 2006, anno in cui Andrew Z. Fire e Craig C. Mello sono stati insigniti del Nobel per la Fisiologia o la Medicina per aver descritto l’RNA interference, un meccanismo di silenziamento genico che si basa su molecole di mRNA a doppio filamento. Sarà ancora l’RNA – in qualche sua declinazione – il protagonista del 2025?