Strimvelis, la prima terapia genica ex vivo approvata in Europa (2016) e frutto della ricerca made in Italy, ha ottenuto l’ok per la commercializzazione fino al 2026: un importante risultato
Un gene difettoso basta per essere costretti a vivere isolati in una “bolla”: l’ADA-SCID (immunodeficienza severa combinata da deficit di adenosina deaminasi), anche conosciuta come sindrome dei bambini bolla, è una malattia rara che azzera le difese immunitarie rendendo potenzialmente fatali anche le infezioni più comuni e quasi innocue per le persone sane. Strimvelis, terapia genica per l’ADA-SCID in commercio dal 2016, ha recentemente ottenuto il parere favorevole dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) per il mantenimento in commercio per altri 5 anni. Ma qual è la storia di questa terapia avanzata pionieristica e frutto della ricerca “made in Italy”?
L’AVVENTO DELLE TERAPIE AVANZATE E LA RICERCA MADE IN ITALY: UN PO’ DI STORIA
Di terapia genica si parla ormai da mezzo secolo: nella sua prima fase i progressi sono stati piuttosto lenti, ma negli ultimi 20 anni le cose sono decisamente cambiate. Le nuove tecnologie e gli avanzamenti scientifici hanno fornito gli strumenti per velocizzare la ricerca e studiare nuove possibili terapie per malattie gravi e incurabili.
Una delle eccellenze italiane in questo settore è l’Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) di Milano, fondato nel 1996, che si occupa di portare avanti la ricerca all’avanguardia in questo ambito di studio. All’inizio degli anni 2000 i ricercatori dell’SR-Tiget annunciarono, con uno studio pubblicato su Science, di essere riusciti a trattare l’ADA-SCID in due pazienti: da quel momento la sperimentazione per la terapia genica per questa rara e grave immunodeficienza decollò e bambini da tutto il mondo furono coinvolti nello studio.
A distanza di poco tempo, dall’Università di Modena giunge la notizia – pubblicata su Nature Medicine - del trattamento di un paziente affetto da epidermolisi bollosa giunzionale mediante terapia genica, con risultati promettenti. Nello stesso periodo, all’SR-Tiget si studiano terapie geniche per altre malattie: la leucodistrofia metacromatica e la sindrome di Wiskott-Aldrich.
Da quel fervore scientifico di inizio del nuovo millennio, nel 2012 arriva l’approvazione in Europa della prima terapia genica in vivo: alipogene tiparvovec (Glybera) per il trattamento del deficit familiare di lipasi lipoproteica, una rara malattia del fegato. Terapia genica che non ha però avuto successo poiché, sebbene fosse efficace nella prevenzione delle pancreatiti legate all’accumulo di grasso, il farmaco è stato ritirato nel 2017 a causa del rapporto costo/efficacia troppo alto. E sempre nel 2012, viene pubblicato su Science l’ormai famoso studio su CRISPR, che ha di fatto rivoluzionato la ricerca in tutti gli ambiti in cui la genetica è coinvolta, dal mondo biomedico a quello agrario.
TERAPIA GENICA PER ADA-SCID: UNA VERA RIVOLUZIONE
La terapia genica ex vivo per l‘ADA-SCID - frutto di una collaborazione tra GlaxoSmithKline, Fondazione Telethon e Ospedale San Raffaele e la cui commercializzazione è ora di Orchard Therapeutics - è stata tra le prime terapie avanzate in assoluto ad essere resa disponibile come farmaco. Nel 2016 l’agenzia regolatoria europea l’ha reputata una valida opportunità per quei pazienti in cui non fosse disponibile un donatore di midollo compatibile. Pazienti che da allora hanno avuto l’opportunità di accedere ad un trattamento che potesse colpire direttamente la causa genetica della malattia.
A differenza del trapianto di midollo osseo - terapia d’elezione per questa patologia, ma con diversi limiti e possibili effetti collaterali anche gravi - Strimvelis non presenta rischio di incompatibilità immunologica, dato che le cellule staminali ematopoietiche per produrre la terapia sono prelevate dal paziente stesso. Dal punto di vista della “composizione”, Strimvelis contiene cellule staminali del midollo osseo derivate dal paziente stesso che vengono modificate geneticamente in laboratorio (ex vivo, per l’appunto) per contenere il gene funzionante per la produzione dell’enzima adenosina deaminasi (ADA) che è invece difettoso nei pazienti. Per inserire una copia corretta del gene ADA viene utilizzato un vettore virale, più nello specifico un vettore retrovirale. La somministrazione avviene in un’unica volta (“one-shot”), tramite un’infusione endovenosa della durata di circa 20 minuti, dopo la quale le cellule staminali modificate geneticamente migrano verso il midollo dove producono quelle cellule del sistema immunitario in grado di difendere l’organismo dagli agenti patogeni. Prima dell’infusione, il paziente viene sottoposto a chemioterapia per eliminare le cellule con il gene difettoso e “lasciare spazio” – per attecchire e moltiplicarsi – a quelle infuse e contenenti il gene “sano”.
I risultati dei trial clinici hanno confermato l’efficacia della terapia genica e, dopo aver ottenuto la designazione di farmaco orfano, Strimvelis è stato approvato dall’EMA nel 2016 e nel 2017 ha anche ricevuto il prestigioso Premio Galeno Italia.
ADA-SCID
L’ADA-SCID è una rara malattia ereditaria causata da una mutazione nel gene necessario per produrre un enzima chiamato adenosina deaminasi (ADA). L'enzima ADA è essenziale per mantenere sani i linfociti (cioè globuli bianchi che combattono le infezioni) e la sua assenza provoca un malfunzionamento del sistema immunitario dei pazienti, con tutte le conseguenze del caso. Si stimano 15 nuove diagnosi all’anno in Europa. I trattamenti attualmente disponibili sono la terapia sostitutiva enzimatica e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatore, ma anche le iniezioni con antibiotici e le infusioni di immunoglobuline. Purtroppo, senza un trattamento efficace e risolutivo raramente la sopravvivenza supera i 2 anni.
Dal 2000 ad oggi - prendendo in considerazione i partecipanti degli studi clinici, l’accesso per uso compassionevole e l’accesso dopo l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC), sono stati trattati con successo con la terapia genica 40 pazienti affetti da questa rara e grave patologia immunitaria.
IN COMMERCIO IN EUROPA FINO AL 2026 (ALMENO)
A novembre 2020 è stato riportato un caso di leucemia in un paziente affetto ADA-SCID e trattato nel 2016 con Strimvelis. Da quel momento sono state avviate tutte le indagini per comprendere quali fossero le cause che hanno portato alla neoplasia ematologica, dato che potrebbe essere una possibile reazione avversa alla terapia genica. Strimvelis era ed è un medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale proprio per permettere la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Nei 20 anni di ricerca che sono alla base dello sviluppo di questa terapia genica sono stati valutati tutti i possibili rischi, compresa la possibilità di effetti avversi dovuti all’inserimento del vettore retrovirale in un punto “sbagliato” del DNA.
I retrovirus sono stati tra i primi virus a essere manipolati geneticamente, fin dagli anni ’80, con lo scopo di creare dei vettori per la terapia genica: la loro caratteristica peculiare è la capacità di integrare il proprio patrimonio genetico in modo stabile in quello della cellula ospite. Questo rappresenta un vantaggio perché consente una correzione a lungo termine delle cellule da curare, ma al contempo pone un rischio perché non è possibile controllare al 100% il punto esatto in cui il vettore si inserirà. Esistono dei punti del nostro patrimonio genetico che sono più delicati perché controllano la crescita cellulare: se il vettore si inserisce proprio lì può dare luogo a una crescita incontrollata e quindi a un tumore (come ad esempio la leucemia).
Per questo motivo, con l’avanzare della ricerca nell’ambito della terapia genica, gli scienziati hanno cominciato a puntare su un altro tipo di vettore virale: i vettori lentivirali derivati dal virus HIV che, per quanto possa sembrare un paradosso, sulla base dei dati ad oggi disponibili sono ritenuti più sicuri. Le terapie geniche sviluppate all’SR-Tiget per la leucodistrofia metacromatica e la sindrome di Wiskott-Aldrich sono, infatti, a base di lentivirus.
Qualsiasi farmaco prevede dei rischi, è indiscutibile, ma il bilancio tra rischi e benefici deve essere sempre a favore dei pazienti. Ed è proprio in considerazione del bilancio positivo tra rischi e benefici che, a distanza di 5 anni dall’immissione in commercio, l’EMA ha revisionato tutti i dati raccolti – sia sui pazienti trattati che sulle altre terapie disponibili per questa patologia – e a febbraio 2021 ha espresso parere favorevole (pubblicato a fine aprile 2021) sul mantenimento in commercio di Strimvelis per la somministrazione del farmaco nei pazienti con ADA-SCID privi di donatore compatibile.
NUOVE RICERCHE ALL’ORIZZONTE
Strimvelis, come altre terapie avanzate, è frutto della ricerca d’eccellenza italiana e della collaborazione tra centri di ricerca, ospedali e industria farmaceutica: i progressi fatti negli ultimi anni sono il segnale che la ricerca non si ferma e che tutti questi studi possono porre le basi per nuove ricerche.
Lo scorso 11 maggio, infatti, è stato pubblicato uno studio sulla rivista The New England Journal of Medicine che riporta i risultati ottenuti sui pazienti per una nuova terapia genica ex vivo sperimentale per l’ADA-SCID. La terapia, denominata OTL-101, è stata sviluppata dai ricercatori dell'Università della California e dal Great Ormond Street Hospital di Londra ed è stata testata i tre diversi studi clinici di Fase I/II: due negli Stati Uniti (NCT02999984 e NCT01852071) - dove Strimvelis non è stato autorizzato - e uno in Gran Bretagna. I dati mostrano che la terapia è risultata efficace e sicura in 48 bambini su 50. A differenza di Strimvelis, il vettore virale utilizzato nella terapia genica OTL-101 è un lentivirus, ma hanno in comune il fatto che entrambe sono di proprietà di Orchard Therapeutics.
