Autorizzata la terapia genica ex vivo messa a punto al SR-Tiget per la malattia rara. Un importante risultato, frutto dell’alleanza strategica tra Fondazione Telethon e la biotech Orchard Therapeutics
Mentre l’attenzione di tutto il mondo era focalizzata sul verdetto positivo dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) seguito dal via libera della Commissione Europea per il vaccino Pfizer-BioNtech contro il virus SARS-CoV-2, ieri un altrettanto importante autorizzazione è arrivata sul fronte delle terapie avanzate. Si tratta di Libmeldy: terapia genica per la leucodistrofia metacromatica, una patologia genetica tanto rara quanto grave. L’arrivo di questa terapia rivoluzionaria, con un’approvazione all’immissione in commercio senza restrizioni (“full approval”), è il frutto di un lungo percorso di ricerca iniziato oltre 15 anni fa dall’Istituto Telethon San Raffaele per la Terapia Genica (SR-Tiget) di Milano e portato a termine dall’azienda anglo-americana Orchard Therapeutics.
Fin dai suoi albori, a metà degli anni Novanta, la Fondazione Telethon ha deciso di puntare sulla terapia genica per correggere gli errori del DNA alla base di gravi malattie genetiche. E la leucodistrofia metacromatica (MLD) è rientrata nel novero di quelle utili per gli studi clinici con questa innovativa forma di trattamento. Questa malattia metabolica rara, che si stima colpisca 1 bambino ogni 100 mila, è causata da mutazioni a carico del gene ARSA che codifica per l’arilsulfatasi-A. Le aberrazioni genetiche prodotte a questo livello determinano un accumulo di solfatidi nel cervello e in altri organi tra cui fegato, cistifellea, reni e milza. Ciò significa che i bambini che sono affetti dalla leucodistrofia metacromatica perdono la capacità di camminare, parlare e interagire con il mondo che li circonda finendo spesso per non superare l’età infantile. La terapia genica è stata da subito vista come motivo di speranza contro questa terribile condizione patologica per cui esistono soltanto cure palliative.
Nel 2004 Luigi Naldini, ad oggi Direttore dell’Istituto Telethon San Raffaele per la Terapia Genica, e Alessandra Biffi - allora ricercatrice dell’istituto e oggi responsabile della clinica di oncoematologia pediatrica e trapianto di cellule staminali ematopoietiche presso l'Ospedale Universitario di Padova - hanno confermato in modelli murini la validità della strategia che si rivelerà negli anni successivi quella vincente anche nei pazienti. Libmeldy (precedentemente nota come OTL-200) è una terapia genica ex vivo che prevede il prelievo dal paziente delle cellule staminali ematopoietiche capaci di dare origine a tutti gli elementi del sangue. Queste vengono modificate tramite un vettore lentivirale (derivato da una versione modificata e innocua del virus HIV) che veicola all’interno del loro patrimonio genetico più copie “sane” del gene ARSA. Le cellule geneticamente modificate possono così essere reinfuse nel paziente dove, in forza della loro capacità di attraversare la barriera emato-encefalica, raggiungono il cervello favorendo l’espressione dell’enzima funzionante. Con una sola infusione (si tratta di una terapiua “one shot”) è possibile correggere la disfunzione all’origine della malattia in modo continuo: l’enzima prodotto in maggior quantità dalle cellule ingegnerizzate viene, infatti, assorbito e utilizzato anche dalle altre cellule cerebrali che contengono ancora la mutazione nel gene ARSA e che quindi non sono in grado di produrlo da sé.
Uno dei dettagli che rendono ancora più speciale questa storia risiede nel fatto che si tratta del risultato di un’esemplare partnership tra accademia e industria. Dieci anni fa la Fondazione Telethon, insieme all’Ospedale San Raffaele, ha siglato un’alleanza con la società farmaceutica GlaxoSmithKline (GSK), che si è così impegnata a rendere disponibile la terapia genica per l’ADA-SCID e altre sei malattie genetiche tra cui la leucodistrofia metacromatica. Solo nel 2018, GSK ha trasferito il programma in fase avanzata di sviluppo sulla leucodistrofia metacromatica a Orchard Therapeutics la quale, nel giro di due anni, è giunta a sottoporre all’autorità regolatoria europea (EMA) la domanda per l’immissione in commercio del farmaco indicato per bambini affetti da leucodistrofia metacromatica. La leucodistrofia metacromatica può avere diverse forme, che si classificano in base all’età di insorgenza. In particolare, Libmeldy è indicata per i bambini con le forme tardo-infantile o giovanile-precoce che ancora non abbiano manifestato i segni clinici della malattia e per quelli con la forma giovanile precoce che, pur presentando le prime manifestazioni cliniche della malattia, siano ancora in grado di camminare in modo indipendente e non abbiano ancora presentato un declino delle capacità cognitive.
“Questo risultato arriva a dieci anni di distanza dal trattamento del primo paziente nell’ambito dello studio clinico avviato presso il nostro istituto e segna una vera svolta per i pazienti affetti da leucodistrofia metacromatica che da così tanto tempo sono in attesa di una risposta terapeutica”, ha affermato il prof. Luigi Naldini. “Il nostro lavoro all’SR-Tiget è stato determinante, sia nella fase preclinica, in cui è stato dimostrato il razionale alla base di questo approccio terapeutico, sia nel primo studio clinico sperimentale sui pazienti che ne ha dimostrato le grandi potenzialità terapeutiche. Questi studi, supportati dalla Fondazione Telethon e dall’Ospedale San Raffaele, hanno posto le basi per arrivare successivamente alla registrazione della terapia: ne siamo profondamente orgogliosi per quello che rappresentano per la comunità dei pazienti, ma anche per il settore della terapia genica con cellule staminali ematopoietiche”.
La Commissione Europea ha concesso per Libmeldy un’ Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) senza restrizioni (“full approval”), ed è valida in tutti i 27 Paesi membri dell’Unione europea, oltre a Regno Unito, Islanda, Liechtenstein e Norvegia. I vertici di Orchard hanno fatto sapere che il prossimo passaggio consisterà nell’individuazione dei centri clinici sul territorio europeo dotati delle competenze sia sulla malattia che nell’ambito dei trapianti di cellule staminali ematopoietiche, necessarie per somministrare il farmaco. Infine, per consentire un più esteso accesso alle officine farmaceutiche che possono effettuare la modifica, Libmeldy sarà disponibile anche nella formulazione crio-preservata che implica il congelamento delle cellule del paziente, consentendo così di effettuare la correzione anche in un luogo diverso da quello in cui si trova il paziente. Per quel che riguarda gli Stati Uniti, gli studi clinici sono in corso ma la terapia genica per la leucodistrofia metacromatica non è ancora stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA).
