I risultati di una sperimentazione clinica di Fase I attestano la sicurezza e ne suggeriscono la validità per ulteriori sperimentazioni in oncologia
La selezione naturale è un processo affascinante che non scarta nulla ma tutto ricicla, in modi a volte curiosi ma sempre efficienti: per comprenderne le dinamiche e individuare soluzioni funzionali a problemi complessi occorre saper guardare anche dove non ci si aspetta di trovare risposte. Ecco dunque che, parallelamente all’esplosione delle tecniche per il sequenziamento del DNA, non mancano ricercatori proiettati sull’RNA e, in particolare, sulla frazione non codificante il cui ruolo regolatorio si è fatto chiaro in relazione ad alcuni meccanismi legati all’oncogenesi. Svelare il ruolo dell’RNA non codificante aprirà la strada a nuove terapie su RNA, come ci ha illustrato il prof. Pierfrancesco Tassone, coordinatore di un’interessante ricerca pubblicata sulle pagine della rivista internazionale Journal of Hematology & Oncology.
In una speciale conferenza stampa è stato lo stesso Pierfrancesco Tassone - professore ordinario di Oncologia Medica dell’Università della Magna Graecia (UMG) di Catanzaro, e coordinatore di uno dei Programmi Speciali approvati nell’ambito del bando “Molecular Clinical Oncology 5 per mille” di Fondazione AIRC - ad aver presentato i risultati di una sperimentazione clinica condotta presso l’UMG e l’Azienda Ospedaliero-Universitaria “Renato Dulbecco” di Catanzaro. In particolare, si tratta di uno studio clinico di Fase I, realizzato con il supporto di AIRC e svoltosi interamente presso i laboratori e il Centro clinico di Fase I del polo universitario calabrese. Fulcro del lavoro sono stati i dati sulla sicurezza e sull’attività clinica e biologica dell’inibitore del microRNA-221, LNA-i-miR-221, ottenuti da un campione di 17 pazienti con neoplasie in fase avanzata - fra cui il tumore del cervello, della mammella, del colon-retto, dello stomaco, della pleura, dell’ovaio, del fegato e del pancreas. Una ricerca a tutto campo volta a dimostrare la sicurezza di un nuovo approccio terapeutico per il futuro percorso terapeutico di neoplasie che, ancora oggi, causano milioni di decessi in tutto il mondo da validare in sperimentazioni in più larga scala.
Le potenzialità delle terapie basate sull’RNA sono note e l’introduzione in commercio dei farmaci cosiddetti oligonucleotidi antisenso (ASO) ha avuto un poderoso impatto sul trattamento di malattie come l’atrofia muscolare spinale (SMA). A dare un impulso ancora maggiore allo sviluppo di queste terapie sono stati i vaccini a mRNA , messi sul mercato la prima volta per il virus SARS-CoV-2 ma in fase di studio per diverse patologie (ne abbiamo parlato qui e qui). Tuttavia, come dimostrano anche gli studi sui vaccini anti-tumorali, la via che conduce a nuovi potenziali trattamenti basati sulle tecnologie a RNA da impiegare in campo oncologico non è in discesa. Il microambiente tumorale rimane una barriera difficile da superare e sono necessari sempre nuovi protocolli di studio per definire l’attività biologica dei candidati farmaci.
Osservatorio Terapie Avanzate ha intervistato il prof. Tassone sui significati di una ricerca che guardi all’RNA non codificante - e soprattutto ai microRNA - contro i tumori.
Prof. Tassone, qual è il ruolo dei microRNA in oncologia? E qual è il loro valore terapeutico in questo come in altri settori della medicina?
Gli RNA messaggeri presenti nella cellula hanno una specifica funzione codificante, cioè quella di portare l’informazione per la sintesi delle proteine. Al contrario, gli RNA non-codificanti proteine, che rappresentano circa il 98% del genoma umano trascritto e precedentemente considerato materiale inerte di significato oscuro, appaiono oggi avere un ruolo biologico di grande rilievo nella regolazione delle funzioni cellulari in uno scenario di conoscenze su cui solo da poco tempo si è cominciato a fare luce.
Nell’ambito degli RNA non-codificanti, i microRNA (miRNA) sono la componente al momento più studiata. Si tratta di piccole molecole di RNA di circa una ventina di nucleotidi che svolgono un ruolo cruciale nella regolazione dell'espressione genica in numerosi processi biologici. I miRNA si legano all’RNA messaggero (mRNA) portandolo alla degradazione o al suo silenziamento, controllando così l’espressione dei geni che sono coinvolti nella proliferazione e sopravvivenza cellulare. La deregolazione dell’espressione dei miRNA è stata associata a varie malattie, tra cui cancro, disturbi cardiovascolari, malattie neurodegenerative e condizioni autoimmuni. L’interesse in oncologia è derivato dal fatto che alcuni miRNA agiscono come oncogeni, promuovendo la crescita tumorale, mentre altri funzionano come oncosoppressori, inibendo lo sviluppo del tumore.
Dato il loro ruolo essenziale nella regolazione genica e nella patogenesi delle neoplasie, i miRNA hanno un grande potenziale come agenti o bersagli terapeutici. Esistono infatti due approcci principali per sfruttare in maniera terapeutica i miRNA: una terapia sostitutiva dei miRNA difettivi mediante il ripristino della loro funzione con miRNA mimetici sintetici oppure, nel percorso che abbiamo scelto di utilizzare, una terapia di inibizione di miRNA iperfunzionanti mediante antagonisti che ne bloccano o ne riducono la funzione, evitando quindi i danni conseguenti dalla loro disregolazione.
L’applicazione terapeutica di queste strategie è ancora pioneristica. Tuttavia, i recenti progressi nelle tecnologie di biosintesi di farmaci molecolari stanno permettendo il disegno di nuove strategie basate su forti razionali biologici ed è prevedibile l’apertura di un nuovo scenario terapeutico nei prossimi anni.
Per quale motivo avete scelto di concentrarvi proprio su un inibitore di miR-221?
Il miR-221 è un microRNA altamente coinvolto in molteplici processi fisiologici e patologici, è attivo nel promuovere la proliferazione cellulare e inibisce l’espressione dei regolatori negativi del ciclo cellulare. La deregolazione del miR-221 e la sua espressione aberrante è stata associata allo sviluppo e alla progressione di numerose neoplasie onco-ematologiche e di tumori solidi.
Nel nostro caso, la scelta del miR-221 è avvenuta a seguito di un lungo processo di screening di numerosissimi miRNA mediante complesse tecnologie di analisi molecolare ad alta efficienza e studi funzionali in vitro e in vivo. Con la nostra piattaforma sperimentale, il miR-221 è stato individuato quale potenziale candidato target per un approccio sperimentale meritevole di traslazione clinica, mediante inibitori di nuova generazione, ancora inesplorati per uso clinico in pazienti oncologici.
Quali obiettivi clinici ha la vostra ricerca?
Con il nostro progetto - interamente supportato da AIRC e dai suoi sostenitori, cui vanno i nostri ringraziamenti - abbiamo realizzato un reale percorso di ricerca traslazionale, partendo da un’idea, da una proposta scientifica, fino all’identificazione del potenziale agente candidato allo sviluppo in formulazione clinical-grade con finalità terapeutiche. Ciò è stato fatto attraverso tutte le fasi previste dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS) in termini di sintesi chimica, di caratterizzazione farmacologica, di preclinica e tossicologia avanzata, fino allo studio clinico first-in-human che ha rappresentato, e dovrebbe rappresentare sempre, l’obiettivo di un reale percorso di ricerca traslazionale, in cui il ricercatore abbia piena indipendenza nelle finalità progettuali.
Il nostro obiettivo è stato ed è attualmente l’esplorazione dei razionali biologici e delle modalità concrete del trasferimento in clinica del patrimonio derivato dalla ricerca sperimentale, focalizzando la nostra attenzione proprio su quell’universo sommerso e ancora ampiamente sconosciuto degli RNA non-codificanti. La nostra visione è quindi quella di una ricerca non immediatamente correlata ad obiettivi di mercato ma alla curiosità e al rigore scientifico che dovrebbero caratterizzare sempre la ricerca accademica, ovviamente non in contrasto con la ricerca corporate, al fine di attivare un circolo virtuoso che caratterizza le realtà tecnologiche più avanzate e non solo in ambito biomedico.
Che risultati sono stati ottenuti in questa prima fase e cosa sperate di ottenere col proseguo dello studio?
La nostra sperimentazione first-in-human (Fase I) del first-in-class LNA-i-mirR-221, che rappresenta il primo gradino dello sviluppo clinico di un farmaco ed è sottoposta a rigidissime regole di monitoraggio, ha dimostrato che il farmaco sperimentale, studiato in pazienti oncologici con diversi tipi di neoplasie in fase avanzata e refrattaria a trattamenti convenzionali, presenta un profilo di farmacocinetica favorevole. È stato dimostrato per la prima volta un’attività di bio-modulazione in vivo di target molecolari canonici, indicandone quindi attività biologica, un profilo di sicurezza adeguato in tutte le dosi utilizzate nella sperimentazione, insieme a evidenze iniziali di attività antitumorale clinica. Queste evidenze supportano la sperimentazione del farmaco in fasi più avanzate e, soprattutto, rappresentano un innovativo proof-of-concept sulla cui base è possibile disegnare lo sviluppo di altri innovativi anti-miRNA da parte della comunità scientifica internazionale.
Quando auspicabilmente potranno cominciare le Fasi II e III di ricerca?
La sperimentazione del LNA-i-miR-221 potrà proseguire in fasi più avanzate - la Fase II per la conferma dell’attività clinica antitumorale in specifiche neoplasie e la Fase III per la comparazione con altre terapie attualmente in uso - in base ai risultati via via ottenuti e in relazione alla disponibilità di nuove risorse finanziarie che speriamo di ottenere. Ma il punto più importante, accanto ovviamente alla massima valorizzazione del prodotto della nostra ricerca, è quello di aprire un nuovo capitolo con nuovi attori nell’ambito della “RNA therapeutics” che ha ottenuto grandi risultati nella creazione dei vaccini anti-COVID e che sta dimostrando attività anche in ambito oncologico.
In conclusione, gli RNA non-codificanti, da ‘spazzatura o materia oscura’ del genoma umano stanno emergendo quale nuova inesauribile risorsa di ricerca per numerose potenziali applicazioni e, soprattutto, per gli 'unmet clinical needs' (problemi ancora senza soluzione) della medicina moderna in una chiave di universalismo e di inclusività che è alla base della nostra visione scientifica.
